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1、实体瘤中肿瘤干细胞研究进展【摘要】 自肿瘤干细胞(CSC)学说提出以来,受到了科学界的广泛关注,也是争论的焦点问题。正确认识肿瘤干细胞的生物学特性和调控机制,寻找治愈肿瘤的新途径新方法,是目前最重要研究方向之一。本文就实体瘤中CSC的起源。分离鉴定方法,以及信号通路。微环境,小分子RNA与CSC的作用和肿瘤的靶向治疗等方面展开论述。【关键词】 肿瘤干细胞;实体瘤;研究进展 肿瘤生物学的研究中最具吸引力的理论之一是肿瘤干细胞(cancerstemcells,CSC)假说,该理论认为肿瘤是由一群功能异质性的细胞组成,只有一小部分具有干细胞特性的癌细胞才具有自我更新和
2、分化成不同肿瘤细胞能力,在维持肿瘤的恶性增殖。侵袭。转移和复发等方面中起着决定性作用[1-2]。由此为针对一小群CSC特异靶向治疗肿瘤提供了理论依据,为解决肿瘤的治疗顽固性提供了新视角。尽管CSC理论应用于临床还有很多基本问题需要解决,但初步的研究表明通过特异性地靶向CSC来治愈肿瘤前景远大。实体瘤是当前癌症治疗中最具挑战的一类肿瘤,占据癌症约80%,源自上皮组织的实体瘤包括乳腺癌。肺癌。结肠癌。前列腺癌和卵巢癌等,通过组织显微学和特异表达标志物以及基因表达谱可以用于临床区分这些实体瘤的亚型。但大部分的实体瘤的细胞起源以及肿瘤转移和休眠复发的复杂病理过程还不甚清楚
3、,可以推测的是不同的实体瘤亚型反映了不同细胞起源。另外遗传和表观遗传突变的积累和肿瘤细胞与肿瘤微环境的相互作用都深刻地影响到肿瘤发展过程。1肿瘤干细胞与两个模型当前许多研究表明肿瘤组织中也存在着与正常组织中干细胞特性相似的一些肿瘤细胞亚群,肿瘤干细胞的概念进而被提出来,区别于其他肿瘤细胞,CSC具有很强的自我更新和分化能力,在体内迁移可以形成新的转移灶,对化疗药物和放疗不敏感,是肿瘤恶性之源。由此自然引出一个关键问题就是CSC到底起源自何种细胞。目前对CSC的起源问题仍存在争议,大致有以下三种CSC起源假说:①CSC源自正常成体干细胞(normalstemcell
4、s,NSC)发生突变,多种因素引起NSC正常的更新分化调控机制过度激活而转化为恶性的CSC;②祖细胞在分化过程中发生突变获得自我更新能力终止分化,转化为CSC;③成熟终末分化细胞因为突变获得自我更新和分化能力,转而形成CSC[3]。支持CSC起源自NSC的证据最多,CSC与NSC有许多相似的特性并共享许多信号通路,是如此接近,若NSC长期处于致癌微环境下,DNA损伤修复无法有效完成,关键基因的异常激活或失活及信号通路的失调控,极有可能导致NSC转化为CSC。Bonnet和Blair等[4-5]研究表明表型为CD34+CD38-Thy-1+c-Kit+IL-3Rα-
5、的初始造血干细胞的Thy-1(CD90)丢失导致其恶性转化为CSC,白血病干细胞可能是由造血干细胞衍生而来。定向分化的祖细胞同样可以转化为CSC。有研究表明,寡树突间质祖细胞(oligodendroglialprogenitors)受胞外信号诱导后可以获得干细胞样特性,引起染色质重组和SOX2的重新激活[6]。2006年日本科学家Yamanaka向终末分化的小鼠成纤维细胞中导入sox2。c-myc。klf4和oct4四个转录因子使成纤维细胞重新编程获得胚胎干细胞样细胞——IPS(诱导多潜能干细胞),表明通过实验的途径就可以使终末分化的细胞重新获得永生化[7]。由此
6、提示CSC也有可能源自终末分化成体细胞,一些研究表明在啮齿动物的星型胶质细胞中过表达PDGF基因(PDGF可维持星型胶质前体细胞处于非分化状态),或过表达c-myc都能引起胶质瘤的形成。另有证据表明在成熟神经胶质细胞中敲低细胞周期调控基因InK-4a-Arf,同时下调EGF受体,也可导致胶质瘤的产生[8]。肿瘤在演变的过程中,逐渐失去单克隆特性,获得异质性的遗传特征从而产生有不同恶性行为的肿瘤细胞,即肿瘤的功能异质性,不同的细胞亚群增殖。分化能力都不一样。关于肿瘤异质性目前至少有两种模型来解释:肿瘤干细胞模型和克隆进化模型。肿瘤干细胞模型认为肿瘤干细胞位于肿瘤细胞
7、分层等级体系的顶端,强调与正常组织干细胞相似特性,包括通过均质或非均质的分裂实现自我更新和可分化成其它细胞的能力,不过CSC的这些干细胞样特性是脱离正常轨道的恶性表现[9]。克隆进化模型认为肿瘤细胞在随机突变中仅具有那些获得生长优势的突变肿瘤细胞能在进化过程中被选择和扩大,这些取得支配权的肿瘤细胞亚群具备肿瘤再生的潜能[10]。两种模型并不互相排斥,都可能存在于癌症发生过程中,如同白血病干细胞表现一样,CSC可以进行克隆进化产生许多遗传背景不一的肿瘤干细胞。另一方面,当突变赋予了肿瘤细胞更强侵袭和增殖能力时,新的CSC就会产生。体外系列移植筛选实验结果表明能产生恶
8、性增殖力更
