脑肿瘤干细胞研究进展

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1、脑肿瘤干细胞研究进展【摘要】越来越多的研究显示，肿瘤组织中只有少部分细胞具有无限增殖和自我更新的能力，这些细胞与干细胞类似，是肿瘤发生发展的基础，即肿瘤干细胞。这类细胞的特征是自我更新能力失去控制。肿瘤干细胞已经从几种实体瘤中被分离出来，近期有关胶质细胞瘤和小脑髓母细胞瘤的研究已经证实其中含有上述干细胞样肿瘤细胞。本文就近年关于脑肿瘤干细胞概念的提出、鉴定、、与神经干细胞的差异及对脑肿瘤治疗的启示进行讨论，以期为脑肿瘤的发生和治疗提供依据。【关键词】肿瘤干细胞作为神经系统常见病，人高级别胶质瘤具有极强的侵袭能力，显微镜下显示其恶性细胞大大超出经造影剂强化的影像学边界，甚至可以在瘤边界以外7c

2、m处发现。这种生物学特征使先进的脑功能显像技术难以达到理想的敏感性和特异性，而以此为支撑手段的微创神经外科技术和三维适形放疗技术也因此失去它们在治疗其它疾病的良好疗效。新近统计结果显示，经过综合治疗间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤中位生存期分别只有18个月和12个月。为提高疗效，人们对其生物学特征进行了深入研究，2003年Sing[1]从脑肿瘤组织中分离到脑肿瘤干细胞(braintumorstemcell，BTSC)，这种新的研究视角必将对胶质瘤的治疗产生深远的影响。1BTSC提出的基础BTSC的概念是在神经干细胞(neuralstemcell，NSC)研究取得一定成果的基础上提出来的。

3、长期以来，人们认为成年后中枢神经系统由成熟的终末分化细胞构成，很难或不能再进行分裂和增殖。1992年Reynolds[2]从成年小鼠纹状体中分离到能够不断增殖、具有多向分化潜能的细胞，并提出了NSC的概念，其后人们又陆续在哺乳动物及人的不同脑区体外分离到了NSC，说明成熟的中枢神经系统确实具有神经再生的潜能。个别肿瘤干细胞的分离鉴定成功是BTSC提出的另一个前提。白血病的相关研究最先提供证据：Bon等[3]报道人类急性髓系白血病起源于原始造血细胞的一个异质群体，它们能在糖尿病免疫缺陷鼠（SOD/SCID鼠）中发生人类白血病，而该细胞群大部分具有与造血干细胞相同的表型，即CD34+CD38-，

4、相反CD34+CD38+表型的白血病细胞绝大多数不能形成人类白血病。这使人联想到白血病具有类似造血干细胞的特殊群体。最早从实体瘤中分离鉴定出肿瘤干细胞的报道来自Muhammad研究小组[4]，他们从乳腺癌中分离鉴定出一类表型特异的小比例细胞群，即ESA+CD44+CD24-/loentin。该研究显示，脑肿瘤细胞中存在与正常脑组织类似的等级现象，具有干细胞特征的少数细胞是胶质瘤发展的基础，而CD133是这类细胞的有效鉴别标记。Galli[5]以原发胶质瘤和髓母细胞瘤术后标本为研究对象，以胎儿NSC作为对照，也发现在高级别胶质瘤及髓母细胞瘤都产生了与NSC同样的神经球，其形成率在胶质瘤为0.5

5、%～31%，在髓母细胞瘤为50%～80%。分离神经球行无血清培养，其中高级别胶质瘤经长期传代形成稳定细胞系。值得注意的是此细胞系中的单个细胞即能够形成克隆。将上述细胞系培养液中的EGF和FGF2去除，加入白血病抑制因子以诱导分化，随后的免疫组化显示细胞带有神经元和神经胶质细胞标记。可见，在高级别胶质瘤及髓母细胞瘤都存在一定比例的干细胞样肿瘤细胞，该类细胞具有很强的自我更新能力，而在分化培养条件下又显示出多向分化能力。同年Yuan[6]也报道了针对胶质母细胞进行的类似体内外实验，并得出相似的结果。一系列实验结果表明：大部分脑肿瘤细胞失去自我更新和增殖能力，构成肿瘤的表型特征；小部分脑肿瘤细胞具

6、备了正常NSC的自我更新、多向分化能力，而经系列传代及原位接种仍保持其生物学特性。这说明脑肿瘤中确实存干细胞，而CD133可以作为鉴定BTSC的特异分子标记。3BTSC的目前多数肿瘤病因学理论都假设细胞分子遗传改变是肿瘤发生的原因。随着BTSC被分离鉴定和NSC研究逐渐深入，人们发现BTSC不只是在分离、扩增、分化和鉴定指标等方面与NSC类同，而且两者在发生学上可能存在渊源关系。室管膜下区位于侧脑室外侧壁，是一层待分化细胞，即使到成年，仍持续保持神经元增殖分化的潜能，能够不断产生神经母细胞；同时形成吻侧迁移流，迁移到嗅球，替代其中不断更新的中间神经元。有人提出富集于该区的Nestin阳性细胞

7、即NSC，而早在上世纪三四十年代，就有学者提出脑胶质瘤源于室管膜下区的胶质细胞，这使人想到脑肿瘤发生于正常的NSC。据此，Recht等[7]利用ENU(N-乙基-N-亚硝基脲)致瘤模型，并选择Nestin为标记物进行胶质瘤起源细胞的研究。结果发现，幼鼠出生后最早30d即可在室管膜下区附近的脑实质中出现单个或成团的Nestin阳性细胞；随着时间的延长，Nestin阳性细胞团逐渐增大，最终形成实体瘤，而对照组相同