肝纤维化研究进展.pdf

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1、·374·国际消化病杂志2014年12月第34卷第6期IntJDigDis，December25，2014，．，．·综述·肝纤维化研究进展张梦然成军摘要：肝纤维化是各种病因所引起的慢性肝脏疾病的共同病理过程，是肝脏中细胞外基质(ECM)增生与降解失衡，进而导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的结果。近年来肝纤维化也是国内外学者研究的热点，但其发生、发展机制尚未完全阐明。各种因素所导致的肝星状细胞激活、趋化和增殖，引起一系列促纤维化细胞因子的分泌，从而导致胶原合成增加被认为是肝纤维化过程中重要的病理过程。因此肝星状细胞的活化被认为是肝纤维化

2、过程中的始动因素。此文对近年来肝纤维化发生、发展的分子生物学研究进展作一综述。关键词：肝纤维化；肝星状细胞；细胞外基质；TGF一8；信号通路DOI：10．3969／．issn．1673—534X．2014．06．005肝纤维化与肝脏的慢性炎性反应紧密相关，由产生的下游炎性介质导致HSC的活化，以及后续轻微炎性反应发展为重度炎性反应，最后发展至肝的纤维化进展[9]。其中，Toll样受体4(TIR4)是一纤维化，乃至肝硬化，这一过程是包括慢性病毒性种已知的主要的趋化因子和细胞因子产生者，后者肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、毒素和药

3、可将炎性细胞和HSC募集到受损肝脏[“”]。物、自身免疫性肝病、肝淤血、遗传代谢性疾病等在(2)转化生长因子一G(TGF-I~)它是最为强效内的多数慢性肝病共同遵循的病理过程]。目前认的致纤维化细胞因子，可通过多种机制诱导肝纤维为肝纤维化是肝脏中胶原蛋白等细胞外基质化[1，包括：①直接激活HSC，刺激多种ECM的合(ECM)的增生与降解失衡，进而导致肝脏内纤维结成；②通过刺激基质金属蛋白酶组织抑制剂缔组织异常沉积的可逆性病理过程，反映出肝脏修(TIMP)的产生来抑制ECM的降解；③通过其自身复和瘢痕形成的一个平衡过程。不同病因导致肝

4、细基因的AP-1位点增加自身合成。胞分泌各种生长因子、炎性因子、蛋白酶类及纤维化(3)肝细胞缺失诱导肝纤维化最新假说认细胞因子，刺激肝星状细胞(HSC)及其他类型的细胞为，肝细胞出现凋亡时，产生凋亡小体，这些凋亡小活化、转变为肌成纤维样细胞，从而分泌大量ECM，体被库普弗细胞、HSC和肝细胞所吞噬，导致巨噬持续紊乱的损伤修复使得肝脏正常结构被破坏，肝细细胞炎性蛋白一2(MIP一2)和TGF—G等多种趋化因子胞数量减少，肝小叶结构改变，血管结构紊乱，是肝纤和细胞因子的产生，后者反过来激活HSC而导致维化形成的共同机制。大多数肝纤维化进

5、程缓慢，当肝纤维化_1]。换言之，阻断正常的肝脏再生将导发展到肝硬化时，则病变不仅仅只是ECM的大量沉致肝纤维化。因为肝脏对损伤的最初反应是肝细积，此时的肝脏同时伴有假小叶形成，血流动力学改胞再生，但如果这一过程受阻，默认的模式将是肝变以及肝功能衰竭风险的显著增加。纤维化。肝纤维化的过程是肝脏ECM沉积与降解失衡(4)氧化应激①在乙醇诱导下，肝细胞内的所造成的_2]。而ECM的分子起源包括HSC、门脉细胞色素P450ⅡE1酶激活，可引起细胞内氧化应肌成纤维细胞、骨髓前体细胞、上皮向间叶细胞转激，导致HSC活化，引起肝纤维化。②库普弗

6、细胞化(EMT)等，这些具有成纤维样细胞特征或者肌成内的噬菌性NADPH氧化酶。研究表明，整个肾素纤维样细胞表型的细胞现在被称为肌成纤维细血管紧张素途径存在于受损的肝脏，HSC产生的血胞[3_8_。其中，HSC是肝纤维化过程中最关键的效管紧张素Ⅱ与其AT1受体结合的增加，将导致应细胞。NADPH氧化酶的激活，继而HSC活化，导致肝纤1肝纤维化的产生机制维化_】引。整个整个肾素一血管紧张素一醛固酮系统(1)慢性炎性反应导致肝纤维化肝脏受损所(RAAS)的激活，似乎存在多种途径。这不是常说的全身RAAS系统，而是一种局部内源性系统。有作

7、者单位：100015首都医科大学附属北京地坛医院传染病研究所证据表明，在纤维化过程中，整个RAAS系统也存国际消化病杂志2014年12月第34卷第6期IntJDigDis，December25，2014，Vo1．34，No．6·375·在于肾脏和心脏。血管紧张素酶抑制剂(ACEI)和要为Ⅳ型和Ⅵ型胶原蛋白)稳定的过程中也具有关血管紧张素受体阻滞剂(ARB)潜在的治疗干预作键作用，通过收缩调节肝脏内血流]。但是一旦肝用使得人们对此通路的探索有了新的热情，这类药脏受到损伤，炎性因子的释放导致HSC的活化，细物可能能够预防肝纤维化的发展。

8、胞内的脂类丢失，转变为具有增殖、迁移、收缩和分2HSC的活化泌ECM能力的细胞，可以与周围的肝细胞、内皮细HSC位于肝血窦的Disse腔内，静息时细胞内胞和免疫细胞相互作用，分泌各种细胞因子、趋化有大量的细胞核周脂滴，具有储存维生素A