肝星状细胞与肝纤维化的研究进展

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1、肝星状细胞与肝纤维化的研究进展【关键词】肝纤维化肝纤维化是指肝脏在各种慢性炎症或损伤的持续刺激下发生的肝脏内纤维结缔组织异常增生，是所有慢性肝病共有的病理改变，其共同的特点是以胶原蛋白为主的细胞外基质各成分合成与分泌增多，而降解相对不足，过多地沉积在肝内引起纤维化，如进一步发展则可引起肝脏组织重构、再生结节和假小叶形成，进入肝硬化阶段。目前多认为肝纤维化的形成机制是各种致病因子造成肝细胞损伤，引起肝Kupffer细胞、血小板、肝窦状内皮细胞和肝细胞等激活，分泌多种细胞因子与化学递质共同作用于肝星状细胞，使其激活。激活的HSC一方面通过大量增殖和分

2、泌细胞外基质参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建，另一方面通过细胞收缩使肝窦内压升高、肝窦内皮毛细血管化，这两类变化最终奠定了肝纤维化、门静脉高压症发病的病理学基础。因此，阐明HSC的生物学特性与功能及其在肝纤维化中的作用机制，对肝纤维化的预防和治疗都有重要的意义。本文就此综述如下。1肝星状细胞的历史研究背景肝星状细胞的名称有多种多样，如肝贮脂细胞、脂细胞、维生素A贮存细胞、窦周细胞、Ito细胞等，这间接反映了肝星状细胞历史背景的复杂性。早在1876年，德国CarlvonKupffer在使用氯化金染色法研究肝脏的神经系统时无意中发现肝血窦周围有一种

3、呈星状形态的细胞，将其命名为星状细胞。1898年，Kupffer用印度墨水对兔肝进行染色时，观察到能吞噬墨水颗粒的肝巨噬细胞，也就是后来人们为纪念Kupffer而命名的Kupffer细胞。因为同样为星状形态，Kupffer误把肝巨噬细胞和星状细胞混为一谈，认为星状细胞就是肝巨噬细胞。这种观点在当时得到了广泛的认同。直到1951年，日本学者ToshioIto通过光学显微镜发现人的肝窦周围有一种富含脂质小滴、并且有网状纤维包绕的细胞，并将之命名为伊东细胞或贮脂细胞。1958年，Suzuki用银染色法在Disse腔内观察到这种星芒状的细胞，发现其突起与

4、肝脏内的自主神经末梢相连系，他认为这种细胞能将来自肝内自主神经的冲动传递给肝实质细胞，并将其称为“间质细胞”［1］；1966年，Bronfenmajor证实了伊东细胞的发现，又给该细胞起个新名叫脂细胞［2］；1971年，KenjiroWake［3］采用电镜，结合氯化金染色法和苏丹红染色法发现Ito所描述的伊东细胞和Kupffer所发现的星状细胞原来是同一类型的细胞，并指出上述细胞既不同于肝窦内皮细胞，也不是肝内的巨噬细胞。这种细胞富含VitaminA和脂质小滴,其中脂质小滴发出的自体荧光，以及这种细胞能被氯化金染色的特性都与VitaminA的存在

5、有关。至此，人们才揭开了这种星芒状细胞的真实面目，并开始了对其功能的研究，逐渐发现了它与肝纤维化的关系。1995年，国际上正式将其命名为HSC［4］。肝星状细胞的一般性质及其功能HSC位于Disse间隙内，紧贴着肝窦内皮细胞和肝细胞。其形态不规则，胞体呈圆形或不规则形，常伸出数个星状胞突包绕着肝血窦。此外，HSC还伸出胞突与肝细胞、邻近的星状细胞相接触。HSC胞质内有1～14个直径约～μm的富含维生素A和甘油三酯的脂滴，胞浆中有丰富的游离核糖体、粗面内质网及发达的高尔基复合体。胞核形态不规则，由于脂滴的挤压，常致细胞核有一个或多个凹陷，核内可见1

6、～2个核仁。正常肝脏中HSC的数目很少，只占肝细胞总体数目的5%～8%及总体体积的%，但HSC的立体分布和伸展足以覆盖整个肝窦微循环［5］。正常情况下HSC表现为富含VitA脂滴的静止型，其功能主要有：代谢和贮存VitA：肝脏储存有体内80％左右的维生素A，对体内维生素A的代谢起着重要作用。视黄醛在小肠内酯化后被运输到肝脏并与特异的视黄醛结合蛋白结合，然后转运到邻近的HSC储存［6，7］。储存脂肪：正常HSC胞质内的脂滴含有大量的甘油三酯，为肝细胞提供能源。合成和分泌胶原及糖蛋白、蛋白多糖等基质成分：目前的研究认为，HSC是正常及纤维化肝脏中细胞

7、外基质的主要合成细胞。正常肝脏中HSC合成的胶原以Ⅰ型、Ⅲ和Ⅳ型为主，其合成量是肝细胞的10倍、内皮细胞的20倍以上［8］。HSC还能合成纤维连接蛋白、层连蛋白和粗纤维调理素等糖蛋白成分，以及硫酸皮素、硫酸软骨素和透明质酸等蛋白多糖［9］。合成基质金属蛋白酶及其组织抑制剂:正常情况下，HSC能分泌多种胶原酶和基质降解蛋白酶如基质金属蛋白酶-1、MMP-2等以降解各种细胞外基质,同时分泌组织金属蛋白酶抑制剂防止胶原过度降解,使肝脏ECM的合成和分解处在一个动态平衡中。表达细胞因子及受体：正常情况下，HSC可以分泌肝细胞生长因子，参与肝细胞再生的调控

8、［10］。此外，HSC还能表达少量的转化生长因子、血小板衍生的生长因子和胰岛素样生长因子等，同时HSC能表达TGF-β1的II、III型