TSP-1-CD47信号轴在肾缺血再灌注损伤中的作用机制研究进展-论文.pdf

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1、中国中西医结合肾病杂志2013年l1月第14卷第11期CJITWN，November2013，Vo1．14，No．11·1013··讲座与综述·TSP一1一CD47信号轴在肾缺血再灌注损伤中的作用机制研究进展艾娜①⑦谢席胜②夏梦迪①②缺血再灌注损伤(ischemiareperfusioninjury，IRI)是导致急通过内皮一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase，eNOS)性肾损伤和急性移植物功能障碍以及迟发性肾移植肾衰竭的的合成，使血管平滑肌舒张，降低血管阻力

2、，促进血流和增加组一个重要原因⋯。在这个过程中，细胞外基质和基质蛋白的作织灌注，降低内皮细胞的炎症反应，减少血小板聚集和促进血用仍未知。已证实血小板反应蛋白一1(thrombospondin一1，管生成。TSP一1一CD，信号轴通过抑制钙离子流出而抑制TSP一1)与急性肾损伤有关。TSP一1是CD，的反受体，同时它eNOS的活性。在TSP一1敲除的小鼠，通过测量eNOS的磷也是CD唯一已知的可溶性配体。新发现证实，CD，可以调酸化，发现eNOS活性增强。NO在细胞内的主要目标是可节多种细胞生存和死

3、亡途径』。溶性鸟苷酸环化酶(solubleguanylylcyclase，sGC)，通过血红素辅基与NO结合，增加循环中环磷鸟苷(cyclicguanosinemono—1TSP一1和CD简介phosphate，cGMP)的合成。活化的CD部分通过改变细胞TSP一1是一种分子量为450kD的同源三聚体基质糖蛋内钙离子信号，直接抑制NO介导的sGC的活化，活化的CD白，因最初从人血小板中纯化而得名。TSP一1在成年动物表达量也可通过没有血红素作用靶点的药物，抑制NO非依赖性的很少，主要贮存在血小板储

4、存池，血浆循环浓度小于100pmol／L。sGC的活化。¨。在血小板和血管平滑肌细胞中，TSP一1可以生理情况下，多种细胞包括血管内皮细胞(vascularendothelial直接抑制sGC下游侧的cGMP的目标蛋白激酶G(PKG)is]。cell，VEC)和平滑肌细胞(smoothmusclecell，SMC)等都可以合血小板上活化的CD通过抑制NO和刺激血小板聚集以及血成11SP一1。在肾脏疾病发展过程中TSP一1都有表达J，栓形成，可以阻碍血液的流动和组织的灌注。TSP一1通过与TSP一1

5、可以诱发组织对损伤的响应。TSP一1C末端结构域通内皮细胞CD受体结合并激活，抑制动脉血管扩张并增强血管过高亲和力方式与CD结合，激活CD改变许多细胞过程，收缩，从而使对血管系统的作用转化为对全身的影响。由此可TSP一1通过与血管内皮细胞受体CD相互作用抑制血管见TSP一1一CD信号轴对NO的调节在肾IRI模型肾组织缺血生成。的调节中具有重要的作用。2．1．2TSP一1一CD信号轴与cAMP、cGMP环磷酸腺2TSP一1、CD与肾缺血再灌注损伤苷(cyclicadenosinemonophosph

6、ate，cAMP)通过多种途径调节，TSP一1在。肾损伤和肾脏疾病的临床前模型中起了重要作促进细胞存活。在心血管系统中，cAMP是一种有效的动脉血用。Lario等在猪非心脏跳动的供体肾移植模型中，TSP一1管扩张剂[2o3。Zhang研究发现，在肾移植保存液中盐酸奥普mRNA的表达显著增加。同样，Hotchkiss等在慢性肾病同种力农通过增加细胞内的cAMP水平，可以保护。肾脏受到IRI。异体肾移植的患者发现TSP一1表达增加。Thakar等在肾在血管平滑肌细胞，细胞内cAMP和cGMP可以调节细

7、胞的黏IRI的小鼠和大鼠近端肾小管发现TSP一1表达增加，而敲除附、收缩、增殖和迁移，cGMP通过反馈调节cAMP的水平，控制TSP一1的肾IRI小鼠，。肾功能损伤得到保护。CD，在肾脏广泛水解作用。TSP一1部分通过cGMP依赖途径抑制磷酸二酯表达，但它在实质和间质细胞促进肾损伤的机制还不清楚。酶一3调节血管平滑肌cAMP水平。Yao等在TSP一1敲除的2．ITSP一1一CD信号轴抑制多种细胞生存途径小鼠发现，血管平滑肌和骨骼肌cAMP水平持续增高，TSP一12．1．1TSP一1一CD信号轴与一

8、氧化氮低浓度的一氧通过抑制cAMP介导的肌球蛋白轻链一2的去磷酸化。肌球蛋化氮(nitricoxide，NO)在心血管生理过程中具有促进血管舒张白轻链的去磷酸化是血管平滑肌收缩机制中的重要环节，和抗血栓形成和抗炎作用。Wang等通过大鼠。肾IRI模型，TSP一1可以通过抑制肌球蛋白轻链一2的去磷酸化，引起血管发现肾IRI大鼠肾脏NO减少，诱导型一氧化氮合酶(inducible平滑肌舒张功能障碍。Watts等证实在血管平滑肌细胞nitricoxidesynthase，iNOS)表达减