notch信号通路活化在肾缺血再灌注损伤中的作用及冬虫夏草肾保护作用机制的研究

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1、原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名触-p●嗍业年』月≠日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授

2、权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。．作者签通竺互导师签名日期：上年上月咩日博士学位论文中文摘要中文摘要研究背景：急性肾衰竭(acuterenalfailure，ARF)是一种常见的临床危急重症，常以氮质血症、水电解质和酸碱平衡紊乱及全身各系统并发症为主要临床表现，严重危害人类健康。近年来，尽管ARF的基础和临床研究取得了较大进展，但其发病率和死亡率仍居高不下，其主要原因是ARF发病原因错综复杂，发病机制迄今尚未明确，特别是很多ARF患者早期症状不明显，直致病情发展到一定程度才出现血清肌酐升高，让临床医生失去

3、了适时救治的良好机会。因此，近年来学者们将急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)的概念引入肾脏病和急诊医学领域，趋向将ARF更称为急性肾损伤，这样更有利于临床医生早期诊断和治疗AKI，即在肾功能开始下降、甚至肾脏组织学有损伤、生物标志物改变而GFR尚正常的阶段将之识别并及早干预治疗，以避免ARF的发生。如何早期识别和诊断AKI，何种机制和学说能更好的解释AKI的发生发展过程已成为当今肾脏病领域研究的热点。肾缺血一再灌注损伤(Ischemiareperfusioninjury，IRI)是AKI的主要发病机制之一，这已被学者们的研究证实。而凋亡和炎症在肾IRI的

4、发生发展中起重要作用。IRI可引起肾小球内皮细胞功能障碍，继而内皮细胞表达细胞问粘附分子增多，介导血流中的有形成分如中性粒细胞、单核细胞粘附至血管内皮细胞，这些细胞都可以通过各种网络信息调控并刺激这些细胞分泌TNF．0【、IL．2、IL．6、IL．8博士学位论文中文摘要等炎症因子和MCP．1等化学趋化因子，通过这些炎性因子再激活炎症的级联反应，导致肾组织炎症反应发生，最终引起AKI。肾小管上皮细胞，作为肾脏的固有细胞，在肾IRI的环境下，其本身既可以因为缺血而受到损伤，也可以在某些因子的影响下转化为炎症细胞，分泌TNF．仪、IL．2、IL．6等炎症因子，参与了AKI的发生。实

5、验研究表明，TNF．u、IL．1、IL．6等炎症因子的拮抗剂通过抑制IRI相关的炎症和肾小管上皮细胞凋亡发挥肾保护作用，提示TNF．a、IL．1、IL．6等炎症因子在AKI发生和治疗中起了十分重要的作用。资料表明，AKI发生时启动多种信号通路，Notch信号通路就是其中之一。近年来有研究证明，肾IRI时Notch信号通路被重新激活，参与肾小管上皮细胞损伤后的再生。Notch信号通路是一进化上保守的细胞间信号传导通路，参与细胞的生长、增殖、分化等过程，它不仅在肾脏发育过程中对细胞命运的决定起关键作用，而且在疾病状态下可被重新激活，通过与其他信号通路的交叉对话(across．ta

6、lking)，参与凋亡、再生以及小管．间充质细胞转分化等过程，影响着多种肾脏疾病的发生和发展。而且有学者在呼吸系统和自身免疫性疾病的研究中发现，Notch信号通路通过与NF．rB信号之间的交叉对话，调节Thl和Th2反应而参与了支气管哮喘、类风湿关节炎等炎症过程。但活化的Notch信号通路是否参与调控肾IRI相关的炎症和氧化应激过程，这需要进一步研究证实。本组前期研究已证明冬虫夏草(CordycepsSinensis，CS)对糖尿病肾病、高血压肾损伤模型鼠具有良好的肾保护作用，CS是否可以II博士学位论文中文摘要通过影响肾IRI诱导的炎症和氧化应激发挥肾保护作用，其作用靶点是

7、否与抑制Notch信号通路活化有关，目前国内外未见报道。本研究拟以FR大鼠模型和抗霉素A与肾小管上皮细胞共培养模拟的体外的FR模型为研究对象，一方面观察I／R损伤时IL．6、TNF．S、MCP．1和HIF．1a的表达状况和Notch2／hes．1信号转导通路是否被激活；另一方面用Noah信号通路关键酶l-secretase抑制剂和冬虫夏草进行干预实验，其目的是：1．观察肾I／R是否可上调肾小管上皮细胞IL．6、TNF．仅、MCP．1和HIF．1s的表达，从而证实肾IRI存在炎症和氧化应激过程。2．观察肾