乙型肝炎病毒cccDNA临床应用研究新进展-论文.pdf

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1、中华医院感染学杂志2013年第23卷第17期ChinJNosocomiolVo1．23No．172013·综述·乙型肝炎病毒cccDNA临床应用研究新进展余晓红，王媛综述，杨廷桐审校(解放军第371中心医院，河南新乡453000)关键词：乙型肝炎病毒；cccDNA；临床研究中图分类号：R512．62文献标识码：A文章编号：1005—4529(2013)17-4338—03慢性乙型肝炎是肝硬化和肝细胞癌的高危因素，目前世型肝炎患者肝细胞内HBVcccDNA的监测被认为是评估抗界范围内有近4亿的慢性乙型肝炎病毒(H

2、BV)携带者，病毒药物疗效以及临床治愈的金标准Ⅲ。HBV感染已成为世界性的公共卫生问题。近年来乙型肝炎2HBVcccDNA的动态调节的治疗虽取得了长足的进展，但在停药后的复发等一系列问题上，一直是困扰临床医务工作者的难题。现已研究证实乙一般情况下一个病毒在一个肝细胞内只产生一个cccD—型肝炎病毒共价闭合环状DNA(HBVcccDNA)在HBV复NA分子，但在HBVcceDNA形成过程中rcDNA又被转运制的过程中起关键作用，它的存在与乙型肝炎慢性化之间有到核内，构象发生改变后形成新的cccDNA，使HBVec

3、cD—着重要的联系。因此cccDNA成为近年的研究热点，对于NA在一个细胞中的数量可达到6～6O拷贝，这就形成lrcccDNA的全面了解有助于在防治乙型肝炎中起到积极地指HBV“cecDNA池”。由于“cccDNA池”的存在就使得细胞一导作用。现就cccDNA的有关研究进展进行综述。直处于被感染状态。HBV“cccDNA池”始终处于一个动态又相对平衡的状态，这就使得细胞核内cccDNA的数量维持1HBVeceDNA的形成和生物学特性在保证病毒复制，而不会造成细胞溶解状态，否则CCCDNAHBVcccDNA是嗜肝

4、病毒复制过程中产生的一种重要就会被清除。复制中间体，当HBV病毒进入体内的细胞后，首先在细胞“eeeDNA池”的动态调节包括两个方面：一是“cccDNA质中脱衣壳，释放松弛环状DNA(rcDNA)。随后HBV池”的动态调节：(1)细胞因子的作用：有研究发现“cccDNArcDNA进入细胞核中进入复制过程。rcDNA在宿主DNA池”的动态调节受到干扰素和CD8T细胞的功能影响，另外聚合酶作用下进行DNA修复，进而在拓扑异构酶的作用下与T细胞的毒性和肝细胞的再生有关口]。乙肝炎病毒x形成具有超螺旋结构的cccDNA

5、。并在宿主细胞核内积聚，蛋白(HBX)具有反式激活作用，可能活化一些转录因子，形成HBVcccDNA池，半衰期长，且不易受到抗病毒药物和如：TFIIB、TFIID、TFIIH、C／EBP、CREB、ATF‘2、p53、Ap-1、免疫因素的影响。现有抗病毒药物不能清除HBVcccDNA，AP一2、NF-KB、ATP／CREB、SRF、SP1、ATF、STAT1、STAT2是宿主肝细胞持续感染和抗病毒治疗后产生耐受和停药后等，改变cceDNA的转录能力，参与cccDNA转录调控。复发的关键，稳定感染的细胞内，核内c

6、ecDNA维持在一定HBV的表达与cccDNA水平具有明显的相关性。HBx凋节的水平，每个肝细胞内有约5～5O个拷贝。受到病毒包膜蛋蛋白在cceDNA微型染色体上的动态变化与HBV复制活性白及免疫细胞因子等一系列因素的精确调控。与细胞浆中相一致，这就说明了存在一个复杂网络的调控机制，调控reDNA的转化始终处于相互竞争而呈动态平衡状态。cccDNA的功能及HBV的复制。(2)包膜蛋自的作用：大多数慢性乙型肝炎患者急性发作时病理改变都存在summers等口用鸭建立HBV感染模型，观察发现包膜蛋白肝细胞凋亡及坏死，

7、少量肝细胞凋亡时形成的凋亡小体可被的含量变化对于细胞核内cccDNA池有重要的调节作用，进肝内Kupfer细胞吞噬，细胞内容物不释放至血清中，当肝一步说明不仅病毒产生需要包膜蛋白参与，同样前s包膜蛋细胞大量凋亡甚至坏死时，凋亡小体及坏死组织超过白对于HBVcecDNA的合成调控也具有重要的作用。Kupffer细胞的吞噬能力，细胞内容物则可以通过质膜破人另一方面是cccDNA自身的调控。研究发现在HDV基窦周隙或血窦内，这样cecDNA就释放到了血清中。随着检因组上的其他调控元件突变，对HBV的复制具有重要的影测

8、技术灵敏度和特异度的不断提高，HBVcccDNA检测可以响作用。值得注意的是BCP区的突变往往与HBV的复制定量到拷贝／细胞，为临床应用研究奠定了基础。对慢性乙和临床患者表现的恶化有一定的联系。这种特点的发现对研发抑制cccDNA的抗HBV新药具有重要的指导作用。另收稿日期：2013—06-05；修回日期：2013—0708外HBV—DNA甲基化和HBVcecDNACpG岛2甲基化可抑