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《AML 1-ETO融合蛋白致急性髓系白血病机制及靶向治疗-论文.pdf》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、髓曩H学杂志,2014,24(3):80—83@2014CHINESEJOURNALOFM
2、CROCIRCULATIONdoi:10.3969/j.issn.1005—1740.2014.03.025AML1一ETO融合蛋白致急性髓系白血病机制及靶向治疗*陈占国综述李艳#审校[中图分类号]R733.71[文献标识码]A[文章编号]1005—1740(2014)O3一OO8O—O4AMI1一ETO基因是急性髓系白血病(AcuteMyeloid用[。Leukemia,AML)中最常见的融合基因之一,由t(8;21)ETO基因位于染色体8q22区,其编码的ETO蛋白含4(q22;q22)
3、染色体易位导致位于21q22上的AML1基因(又个与果蝇Nervy蛋白同源的功能域1—4(NervyHomology名RUNX1基因)与8q22上的ETO基因(又称为RuNX1T1Regions,NHR1—4)],其中NHR2功能域含有疏水性氨基或MTG8基因)融合而成_1],其表达产物为AML1一ET0融酸7肽重复序列,能介导自身及其它ETO家族成员的二聚合蛋白。大约12一15的AML患者有t(8;21),90的化,二聚化的NHR2能与酵母抑制因子sin3的哺乳类同源M2b亚型存在AML1一ETO融合基因,其阳性可作为M2b物(MammalianHomologofYeastRep
4、ressorSin3,mSin3A)的诊断依据。AML1一ETO融合基因阳性的AML患者对化及组蛋白去乙酰化酶(HistoneDeacetylase,HDAC)共抑制疗较为敏感,部分患者可获治愈,且预后良好。近年来,复合物结合;NHR4功能域含有2个锌指结构,能够募集核AML1-ETO融合蛋白与AML造血干细胞或祖细胞基因突共抑制子(NuclearCo—Repressor,N—CoR)/维甲酸和甲状腺变引起AML的机制及其潜在靶向治疗研究已成为热点,本激素受体静止介导子(SilencingMediatorforRetinoidand文就此进展作一综述。Thyroid—Hormone
5、Receptors,SMRT)/HDAC共抑制复合物(即N—CoR/SMRT/HDAC)l5j。ETO蛋白通过NHR2和1AML1一Er0基因以及AML1-ETO融合蛋白NHR4结构域的共同作用稳定其二聚体状态,共同发挥转录AMI1基因位于染色体21q22区,其编码产物是一种能抑制功能。特异性结合DNA序列的结合蛋白_2],属于核心结合因子AMu和ETO基因融合通过AML1基因第5和第6(Core—BindingFactor,CBF)家族的成员;该结合蛋白由氨基外显子之间的断裂点与ETO基因第1和第2外显子之间的端(N端)向羧基端(C端)主要由Runt同源结构域(Runt断裂点实现
6、。AML1-ETO融合基因编码的融合蛋白N端HomologyDomain,RHD)、3个活化结构域和VwRPY结构保留了与DNA具有结合能力的RHD结构域,丢失了3个域(Runx蛋白中保守的转录抑制区域)组成。在正常情况活化结构域和VwRPY结构域;C端保留了几乎全长ETO,下,作为大部分靶基因的转录活化因子作用于靶基因的启动从而4个NHR结构域都完整地保留在融合蛋白中。因此,子区域.通过与cBF臼亚基形成异二聚体的方式促进靶基因AML1一ETO融合蛋白既保留了AML1的RHD结合域,又的转录活化,在造血细胞的分化发育中发挥重要作用。保留ETO的多个功能域(NHR1—4),AMI1
7、一ETO融合蛋白AMI1基因还可识别多种靶基因,如白细胞介素一3(Interleu—与CBF~t亚基形成异二聚体结构域,既可转录活化靶基因,kin-3,IL-3)、粒~巨噬细胞集落刺激因子(GranulocyteMacro—又可对正常的AML1基因发挥转录抑制作用。phageColonyStimulatingFactor,GM-CSF)、CSF一1受体、髓系过氧化物酶、中性粒细胞特异性酯酶等启动子中的特异序2AML1·ETo融合蛋白致AML机制列,并与之结合,通过激活或抑制靶基因的转录对造血细胞2.1AM1一ETO融合蛋白的转录抑制作用(包括造血干细胞和巨核细胞)的生长和发育起到重
8、要的作AML1基因在卵黄囊造血后期和胚肝造血期对造血干细胞的生成起到重要作用_6]。在胚胎后期以骨髓造血为主时,AML1主要参与造血干细胞定向分化[7],通过激活并刺*[基金项目]国家临床重点专科建设项目(财3~[20103305)激细胞周期素D2表达,缩短细胞周期G1期,使细胞分化加[作者单位]武汉大学人民医院检验科,武汉430060;通讯作速进入s期,从而促进造血干/祖细胞的成熟与分化。当者,Tel:027—88071553,E—mail:yanlitfl120@
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