二十一章 中药制剂的稳定性分析课件

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1、一、概述1、意义　安全有效稳定是对药剂的基本要求。药剂从制备→运输→贮存→临床用药的每一环节中均有可能发生变化，影响其质量。其中有效期的确定，是制剂稳定性研究的基本任务。2、稳定性的研究范围造成药剂不稳定的因素是多方面的，常见的有三个方面：化学方面：　　物理方面：　　生物方面：因上述变化往往导致下列不良后果：①产生有毒物质；②药剂疗效下降或失效；③造成服用不便，剂量不准；④外观发生改变，如变色、沉淀、浑浊等，一般不能临床应用。3、中药稳定性研究的现状起步较晚，进展迅速，对变革人们的观念起了重要作用；方法无创新，深度广度有待提高。　　具体而言，稳定性研究集中在液体制剂

2、，大多为经典恒温法，以单一成分为考察指标的居多。二、化学降解的途径与解决措施1、水解引起的不稳定性　　（1）酯类药物的水解：具有酯键结构的药物一般较易水解，阿斯匹林在湿空气中就可缓缓生成水杨酸和乙酸，故常使阿斯匹林产生醋臭；若为片剂，则崩解性能下降。　　（2）酰胺类药物的水解：酰胺类药物一般比酯类药物较不易水解。但有例外如：青霉素G钾盐或钠盐均易水解，由于其分子结构中存在的内酰胺环是四元环，稳定性较差，因此其水溶液贮存7天后，效价可损失78%之多。　　（3）甙类的水解2延缓药物水解的方法　　（1）调pH值　　（2）降低温度　　（3）改变溶剂　　（4）降低药物的

3、溶解度　　（5）制成干燥的固体制剂（6）防潮包装或包衣3、氧化引起的不稳定性　　（1）酚类药物的氧化：如：水杨酸钠、肾上腺素、吗啡、去水吗啡等均易氧化，而使色泽由白→黄→棕→黑变化，或发生沉淀。如：维生素C水溶液，氧化后由无色→微黄→褐色。　　（2）芳胺类药物的氧化：芳香胺类药物，如：磺胺类钠盐、盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠等也很容易氧化变色。　　（3）其他：中药黄芩中的有效成分黄芩甙、油脂、维生素A或D、挥发油等，在光线、氧、水分、金属离子及微生物的影响下，都能产生氧化而分解，导致变性或无效。4、防止药物氧化的措施　　（1）降低温度　　（2）避免光线：某些药

4、物，如：利血平、核黄素、噻嗪类、氯仿、乙醚等，对光非常敏感。（3）驱净氧气　　（4）加入抗氧剂：常用抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、甲硫氨酸、维生素C等。　　（5）金属离子：金属离子往往是药物自氧化反应的催化剂，其中以Cu2+、Fe3+、Pb2+、Mn2+为最主要。可加入EDTA、酒石酸、枸橼酸等。　　（6）调pH值：三、稳定性试验方法经药剂稳定性试验，可了解影响其稳定性的因素，便于改进处方和生产工艺，选择贮存条件，确定药剂稳定的最低限度时间－有效期。常用方法有：留样观察法比较试验法经验法化学动力法留样观察法将药剂样品贮存在室温中，定期检测

5、，观察其外观（包括：色泽变化、澄明度变化等），进行质量检查（包括：定性鉴别、含量测定、pH检测、杂质检查、卫生检测等），了解贮存过程中的变化。如果将药剂分别贮存在3℃～5℃、20℃～25℃和33℃～37℃的恒温条件下，又分为光照组和避光两组，进行对比观察和检测，则结果更有说服力。将所得结果逐项记录、比较、分析和总结，就可确定该药剂的有效期。此法的优点：①其结果符合生产与贮存的实际，真实可靠。②简便易行。而缺点是：①观察时间太长，效率低。②不易找出影响稳定性的因素，不利及时改进产品质量。比较试验法按不同处方和制备工艺，制成同一剂型，在同一贮存条件下，进行留样观察，并比较其疗效

6、、毒副作用和稳定性，最终选出最佳处方和工艺，确保质量及稳定性。经验法美国FDA曾提出：“药品可在温度37℃～40℃和相对湿度75%条件下，保存3个月，效价仍在所要求的范围内，则有效期暂时定为2年。”国内也有厂家将青霉素G规定在37℃，相对湿度100%情况下，保存3个月，效价仍在所要求范围内，则有效期定为3年。化学动力法采用化学动力学法研究药物在不同温度条件下的反应速度常数，推测出药物在常温贮存（一般指15℃～25℃）的有效期。此法可较快地预测药物有效期，并能掌握某些药物分解反应的一些规律。　　药物的化学反应常分为：0级、1级、2级反应。dC/dt=KCnn=0,1,2。以

7、F（C）~t作图则：Ct-C0=-kt0级2.303(lgCt-lgC0)=-kt1级1/Ct-1/C0=-kt2级化学动力法药剂成品往往写明“本品主药含量为标示量的±10%为合格”，也就是说，把主药含量的标示量作为100%，凡主药含量在110%～90%之间均视为合格。高于110%或低于90%均为不合格；通常，只有配制操作失误情况下才会出现超过高限的可能性；而药剂制成后在贮存过程中，只会逐步降解或失活，主药含量随时间的推移而慢慢降低的，当主药含量降至原标示量的90%以下，就视为不合格了，因此，所谓有效期就是指在25