外用皮质类固醇激素研究进展课件

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1、外用皮质类固醇激素研究进展前言1.外用皮质类固醇的研究历史2.外用皮质类固醇的药理学研究3.外用皮质类固醇的临床应用研究前言皮肤科医师使用皮质类固醇激素（corticosteroidCS）已有半个多世纪了，外用CS可减少口服引起的系统不良反应。随着越来越多的外用CS制剂上市，合理使用的问题也越来越广泛地受到关注。1.外用皮质类固醇的研究历史。可的松(Cortisone）1946年合成，Goldman曾用2.5%醋酸可的松软膏治疗114例各类皮肤病无效。。氢化可的松(Hydrocortisone）1950年合成，Sul

2、zberger等用2.5%醋酸氢化可的松软膏治疗皮肤病42例收到良效。此后有很多报导肯定其疗效。。皮质类固醇（糖皮质类激素）的问世是皮肤科临床治疗的一次革命。1.外用皮质类固醇的研究历史1.外用皮质类固醇的研究历史自从氢化可的松问世之后，40余年不断开发新的强效外用皮质类固醇激素.1960年Vickers和Tighe发现丙酮缩去炎松，这是第一个有局部活性的卤族化合物，治疗银屑病有特殊的抗炎性．同时氟氢缩松（氟氢可的松）和氟甲孕松（氟甲孕龙）亦问世．这些被称为第二代皮质类固醇激素，比氢化可的松的活性强4~6倍随后，17

3、-戊酸倍他米松和肤氢松问世，被称为第三代，也是含氟的皮质类固醇激素．1.外用皮质类固醇的研究历史60年代后期．出现了17-丁酸氢化可的松和17-戊酸氢化可的松，这些酯类具有与第二代含氟激素相同的中等效力，但比卤化物和局部副作用小的多．Polano把这些不含氟的中等效力的皮质类固醇激素归为第四代．７０年代末和８０年代初，更强效的丙酸倍他米松和丙酸氯倍他索被介绍，归为第五代．这些强效的化合物在迅速控制疾病上有很大价值，但副作用也很明显．８０年代末９０年代初，budesunide问世，它是不含氟的强效激素，在强的松龙的结构

4、上带有C16和C17丁酸副链．其局部活性介于１７丙酸氯倍米松和１７.２１丙酸倍他米松之间；对丘脑－垂体－肾上腺轴的作用类似１７－丁酸氢化可的松，被称为第六代2.外用皮质类固醇的药理学研究2.1.天然的皮质类固醇从肾上腺皮质提取的CS大多是一些无生物活性的代谢产物，能应用于临床的只有4种。①11-脱氧皮质酮（deoxycorticosterone）每日分泌微量②醛固酮（aldosterone）每日分泌100~150mg，③皮质素（cortisone）皮质酮每天分泌2~3mg④皮质醇（cortisol),即Hydroco

5、rtisone每天分泌15~30mg，2.2.皮质类固醇的生理作用①②种为盐CS（mineralcorticoids）潴钠排钾作用强，维持体内水电解质平衡，分泌↑循环血容量增加浮肿，血压↑；分泌不足，钾离子潴留，出现循环衰竭，对糖代谢无影响，临床用于肾上腺皮质机能不全及低血压，皮肤科少用。③④为糖CS（glucocorticoids），主要功能以糖、蛋白质的代谢为主，也有少量盐作用。超生理量时有抗炎及免疫抑制作用，因此用于皮肤科临床。2.3.皮质类固醇激素作用机制2.3.1.基因调节学说2.3.2.非基因途径sRSR

6、Sn+受体靶细胞RSnmRNA+rRNA染色体细胞核胞浆皮质类固醇（Ｓ）诱导的蛋白质生理作用2.3.1.基因调节学说特异的S受体存在于正常表皮和真皮成纤维细胞中在靶细胞内：1.与受体结合2.激发或抑制mRNA3.调节蛋白质合成水平S的抗增生的作用与受体的亲和力密切相关S与受体的可逆性结合可解释其效力变化.2.3.1.基因调节学说已有数种重要蛋白质的生物合成被认为是皮质类固醇激素调节的，这些蛋白质包括：脂皮质素(Lipocorin)和淋巴因子如白介素－１白介素－２脂皮质素（lipocortin）是一个蛋白质家族。皮质类

7、固激素诱导脂皮质素产生．脂皮素抑制磷脂酶Ａ２，从而抑制花生四烯酸释放，使前列腺素和白细胞三烯的产生减少．即通过抑制磷脂酶Ａ２来降低炎症反应。2.3.1.基因调节学说白介素-1是一个多肽族，它调节炎症反应的变化．它存在于表皮，当紫外线照射时可释放。有证据表明白介素-1在表皮合成。在试管内，当人的角质形成细胞暴露于氢化可的松时．白介素-1释放的减少是由于氢化可的松减少白介素-1基因转录所致．因此，皮质类固醇激素阻断白介素-1生物合成的能力是激素抗炎，抗增生作用的原因之一．有报道糖皮质类固醇影响Ｂ,T淋巴细胞及单核／巨噬细

8、胞的免疫功能，其机制尚末完全明了。早期的报道认为其主要作用是影响抗原的呈递而不是抗体的产生糖皮质类固醇抑制数型Ｔ淋巴细胞的活性，包括白介素-2的产生和致有丝分裂原诱导的T细胞增殖。这些作用可被白细胞三烯Ｂ４逆转。这些发现表明皮质类固醇对Ｔ淋巴细胞的抑制可能是通过对磷脂酶Ａ２的抑制路径实现的．2.3.2.非基因途径新近研究提示：糖皮质激素的某些作