自噬和雷帕霉素靶蛋白复合物i(mtorc1)调控体细胞重编程的随机阶段pdf

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1、中科院研究发现细胞“返老还童”关键机制2015年05月21日08:16来源：《中国科学报》原标题：研究发现细胞“返老还童”关键机制（记者朱汉斌、丁佳通讯员黄博纯）记者从中科院广州生物医药与健康研究院获悉，该院裴端卿和秦宝明实验组发现了细胞在结构上“返老还童”的关键机制，有望为寻找新的治疗手段提供有力依据。5月18日，相关成果在线发表于《自然·细胞生物学》杂志。据裴端卿介绍，细胞在饥饿等胁迫条件下会主动降解自身细胞质组分，这一过程被称为“自噬”。此前有研究认为，自噬在重编程早期发挥关键作用。但最新研究发现，自噬

2、对重编程非但不是必须，反而起阻碍作用。重编程在自噬缺失的细胞中不仅效率更高，而且获得的诱导多能干细胞（iPS细胞）具有正常的多能性。据了解，2006年，日本科学家建立的iPS细胞技术，实现了成体细胞逆转为具有多种分化潜能的类似胚胎干细胞状态的iPS细胞，从而叩开了再生医学的大门。不过，该技术在获得大规模应用前仍存在很多问题。什么是细胞重塑？科研人员介绍说，成体细胞犹如一个具有特定功用的房间，房间里的器具构造决定了它是居家、办公还是商铺；而胚胎干细胞更像是一个空房间，根据需要可把它改造做任何用途。成体细胞重编程

3、为胚胎干细胞的过程，如同把原有房间里的器具构造清空，只留下一些水电等最基本的设施。这就是细胞在结构上“返老还童”的关键过程。最新发现将拓展对糖尿病、癌症以及神经退行性疾病等代谢疾病中细胞重塑如何影响细胞命运的认识，从而为寻找新的治疗手段提供有力依据。研究人员进一步发现，细胞重塑的发生实际上来自雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）的关闭，其持续开启则阻断细胞重塑、线粒体代谢转变以及重编程的发生。自噬和雷帕霉素靶蛋白复合物I(mTORC1)调控体细胞重编程的随机阶段我们发现在小鼠的成纤维细胞在4个重组因子(So

4、x2,Oct4,Klf4andc-Myc)（此后就用4F表示）的作用下重编程诱导成为多能干细胞的过程中，自噬被强烈激活。该过程的发生独立于p53的激活，并且由雷帕霉素复合体1(mTORC1)机械目标的协同下调所介导，同时还有自噬相关基因的诱导表达。4F协同抑制mTORC1，它们对于自噬相关基因的调控有一个分歧作用，，Klf4和c-Myc起到诱导作用，Sox2和Oct4起到抑制作用。一方面，mTORC1的抑制可以通过细胞重塑来促进重新编程（线粒体改造和细胞体积减小）。另一方面，mTORC1会自相矛盾地因为引发细

5、胞自噬而破坏重编程。自噬不参与细胞重编程但是会降解p62，p62在自噬缺陷细胞中的积聚中则会起到促进重编程的作用。我们的研究结果揭示了，在重编程的早期阶段，mTORC1抑制和自噬诱导之间存在一个复杂的信号网络，两者之间微妙的平衡关系最终决定重编程的效率。体细胞重编程的限定因子展示了细胞的可塑性以及转录因子能够指定其命（1）（2，3）运的能力。尽管在再生医学方面，生成特定的诱导性多能干细胞有前景，（4）但是限定因子在体细胞重编程实践中的效率和质量是冗长而具有高变异性的。（5）这些缺点也强调说明需要更好地理解基本

6、机制从而进一步提高技术水平。就这一点而言，近段时间的研究使用了基于人群研究和单细胞分析两种方式表明了（6，7）重编程可以被分为三个阶段：起始，成熟和稳定。起始阶段是随机的，起始阶段的大多数细胞并不能激活后两个阶段的基因。这表明了一些起始阶段的变化是消极的，并且会破坏整个进程。一种更为优秀的描述方法或许需求的是能够使起始阶段的重组过程处于一种稳定的方式。这将确保不止在没有额外基因操作的（8，9）情况下达到近100%的重编程效率，还具有可以达到更高精准度的转化的潜力。（10）自噬是一种负责维护细胞内稳态的异化的机

7、制。通过封存进入自噬体的细胞组件（例如，细胞膜，细胞器，细胞骨架组件或者蛋白质络合物），并且通过溶酶体进行降解，自噬允许细胞储存能量传代，细胞生存在代谢性应激条件下，如饥饿状态；或者改善基因毒性压力，如DNA损伤。作为一个集成应激反应,自（11）噬参与各种生理和病理过程,如胚胎发育、衰老和癌症。值得注意的是,一系列自噬相关基因已确定可以控制膜动力学在自噬小体形成期间和与溶酶体融合顺序方式(启动、成核、伸长和扩张)。在自噬的起始阶段是被mTORC1抑制的，（12，13）其可以整合不同的上行营养与压力信号，也可以

8、促进生物合成。值得注意的是,通过它在生物合成中的作用,mTORC1独立调节自噬中的细胞结构(包括细胞大小和细胞器组成)。在这里，我们证明了mTORC1介导的线粒体调控和自噬之间良好的相互作用是小鼠成纤维细胞通过4F进行重编程的基础。结果自噬在重编程的早期被诱导多能干细胞,例如鼠的多能干细胞或胚胎干细胞的细胞与体细胞相比具有较少的,相对不成熟的细胞内的细胞器如线粒体、ER（内质网）和高尔基体。我们一直