缝隙连接蛋白与动脉粥样硬化

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1、662ISSN1007-3949ChinJAttefioscler．Vol16，No8，2008·文献综述·缝隙连接蛋白与动脉粥样硬化章顺荣综述，洪鸣鸣审校(杭州市第一人民医院干部科，浙江省杭州市310006)【关键词】病理学与病理生理学；缝隙连接蛋白37；动脉粥样硬化【摘要】组成缝隙连接的蛋白亚单位称为连接蛋白，现已发现有20种以上的连接蛋白亚型，其中连接蛋白37在人类主要表达在血管内皮细胞。研究表明Conenxin37在动脉粥样硬化的发生，发展中起着重要作用，涉及到切应力，炎症，高胆固醇血症等目前动脉粥样硬化研究的许多热点方面。同时一些研究表明连接蛋白37基因

2、多态性在动脉粥样硬化的发病机制中可能有重要作用。本文将着重在连接蛋白37及其基因多态性与动脉粥样硬化的关系作一综述。【中圈分类号】R363【文献标识码】A动脉粥样硬化(础肿喊d咖豳，As)是威胁人类健康的最常见的疾病之一，常引起重要脏器的严重病变(比如心肌梗死和脑梗死等)，而且随着人口的老龄化，其发生率有逐年上升趋势。研究表明多种因素参与了As的发生、发展，其中内皮细胞异常起着重要的作用。组成缝隙连接的蛋白亚单位称为连接蛋白，现已发现有20种以上的连接蛋白亚型，而内皮细胞表面有连接蛋白37，连接蛋白加和连接蛋白43的表达。研究表明连接蛋白”的改变在内皮细胞功能异常

3、和缸的发生发展中可能起着重要的作用。l连接蛋白的结构和连接蛋白37生理功能简述组成缝隙连接的蛋白亚单位称为连接蛋白，是一跨膜蛋白家族的成员，后者编码至少20种不同的哺乳动物基因，在广泛的组织中表达。这些基因有40％的序列一致性和有—个共有的结构，其外显子仅在少数情况下被内含子所隔断。因此，连接蛋白蛋白的氨基酸序列是高度保守的。连接蛋白有4个跨膜a螺旋结构域(M1．M4)。两个细胞外环(E1和E)，一个短的细胞内环(cL)，以及细胞内的氨基和羧基末端(分别是Nr和Cr)。c末端在长度和组成都显著的不同，每种类型的连接蛋白几乎是唯一的。对大多数连接蛋白来说，CI'是特

4、异性激酶和，或配对蛋白的底物，作为调节域来调节连接蛋白通道对适当生化刺激物反应的活性⋯。连接蛋白的生命周期起始于6个连接蛋白单体非共价的多聚化成为轴状结构称为Connexons。C．,oml既oD,8可由一种(同源的)或多种(异源的)连接蛋白所组成。聚集后，Con-llexon8在滤泡中转运，延着微管从高尔基体转运到细胞膜。这些细胞膜的Ctmnexc釉向旁边移动到达通道丛的边缘，然后与邻近细胞的相应成分藕联形成细胞间通道，即为缝隙连接。在人类血管壁中目前发现有连接蛋白37，连接蛋白40，[收稿日期】2008-04-22【修回日期】2f髓436-11[作者简介】章顺

5、荣，硕士．主治医师．主要从事心血管疾病研究。联系电话为13486353477．E-mail为m9888@t26．∞n。洪鸣鸣．主任医师．主要从事老年医学临床和研究工作，联系电话为0571-87065701．219820连接蛋白43和连接蛋白45的表达，前两者主要表达在血管内皮细胞，而后两者则表达在血管平滑肌细胞。连接蛋白37在血管的新生和维持血管正常的结构和功能中起着重要的作用。连接蛋白37的缺失引起雌性小鼠的不孕怛J。而内皮缺乏连接蛋白37和连接蛋白40的表达引起血管结构和功能的异常旧J。国内Cai等H1对狗冠状动脉回旋支进行慢性阻塞，对平滑肌细胞的连接蛋白37

6、进行了检测，表明连接蛋白37的存在是血管形成的早期标志物。2连接蛋白37可能具有防止动脉粥样硬化作用连接蛋白37基因主要表达在血管内皮细胞，A8斑块的泡沫细胞和平滑肌细胞表面也可以检测到连接蛋白37的表达，最近研究表明在血液游离单核巨噬细胞表面也有连接蛋白37的表达。许多研究表明连接蛋白37可能具有抗AB作用，是一个值得进一步研究的靶点。2．1连接蛋白37与高胆固醇血症致动脉粥样硬化作用gong等b1对连接蛋白37基因敲除的小鼠与载脂蛋白E基因缺失的小鼠进行了杂交以获得双基因敲除的小鼠，并且给予这些小鼠高胆固醇饮食。结果与对照组(连接蛋白37“+载脂蛋白E。一)相

7、比，缺失连接蛋白37加速了连接蛋白37。’载脂蛋白E一。小鼠的缸，喂食10周后胸腹主动脉和主动脉窦苏丹Ⅳ染色的脂质增加了两成可以证实这一点。这些观察结果表明连接蛋白”在载脂蛋白E一一小鼠中起到抗As的作用。Hung等№’最近研究表明在高脂血症的大鼠中主动脉内皮的缝隙连接连接蛋白37表达减少，而予辛伐他汀短期降脂治疗后连接蛋白37的表达得以恢复。表明了连接蛋白37在A8的发生可能具有保护作用，而他汀类调脂药可能通过连接蛋白37在动脉内皮的表达上调而稳定斑块和延缓A5进展。最近，H加CJ等‘71利用链脲霉素在载脂蛋白E基因缺失apoE。‘的小鼠中制造糖尿病模型，发现与

8、非糖尿病载