抗生素类药物分析.ppt

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1、在低微浓度下即可对某些生物(病原微生物)的生命活动有特异抑制作用的化学物质的总称β–内酰胺类氨基糖苷类四环素类大环内酯类多烯大环类多肽类1.抗生素(antibiotics)2.分类一、概述化学纯度较低活性组分易发生变异稳定性差3.来源4.抗生素的特点化学合成半合成生物合成(发酵)生产工艺复杂发酵过程不易控制,易受污染原因一、概述鉴别:物理化学方法、微生物法检查:水分、异常毒性、热原、细菌内毒素、降压物质等含量/效价测定:微生物法:与临床疗效吻合,灵敏度高,但操作复杂费时;理化方法:准确度与专属性较高,且操作简便,但与临床疗效有偏

2、差5.抗生素质量分析一、概述1.化学结构包括青霉素类和头孢菌素类青霉素类:6-APA为母核头孢菌素类:7-ACA为母核中国药科大学药学院药分教研室二、β–内酰胺类酸性较强(pKa2.5-2.8)临床常用其碱金属盐(水溶性好)酸性(羧基)有多个手性碳旋光性青霉素类:苯环取代基头孢菌素类:母核有共轭结构UV(共轭)干燥条件较稳定,溶液不稳定稳定性(内酰胺)2、主要理化性质降解失效氧化剂、酸、碱酶、金属离子、Δ青霉素二、β–内酰胺类1)羟肟酸铁反应:β–内酰胺类羟肟酸显色2)茚三酮反应α-氨基蓝紫色3)双缩脲反应β–内酰胺类紫红色4)

3、光谱法(UV、NMR)5)色谱法(HPLC、TLC)NH2OH·HClNaOHFe3+H+茚三酮Δ碱性酒石酸铜呈色反应3、鉴别二、β–内酰胺类二、β–内酰胺类4、检查聚合物有关物质和异构体吸光度残留溶剂结晶性5、含量测定-----------碘量法(ChP2000)二、β–内酰胺类原理:青霉素与头孢菌素本身不与碘反应,但其碱性降解产物可消耗碘青霉素族头孢菌素族NaOH水解4I2H+8I-I2+2Na2S2O32NaI+Na2S4O6定量过量剩余5、含量测定-----------碘量法(ChP2000)反应分两步进行:水解反应(按

4、化学计算量进行)氧化-还原反应(无定量关系,受温度、pH值和时间等因素影响,应严格控制反应条件并采用标准品平行对照测定)5、含量测定-----------碘量法(ChP2000)因样品中杂质会消耗碘,故应作空白试验。加入样品,不加碱;其余试剂(醋酸盐缓冲液,碘液,硫代硫酸钠)都要加碱。空白试验:空白试验与经典空白试验不同:5、含量测定-----------碘量法(ChP2000)含量%=××对照品%V样空-V样W对V对空-V对W样灵敏度高:样品:碘=1:8反应条件、实验操作要求高1份含量V对、V对空V样、V样空加试剂次序、反应时

5、间、滴定速度相同特点:5、含量测定-----------电位配位滴定法(汞量法)原理:青霉素不与汞盐反应,其碱性降解产物可与Hg2+络和。Hg++2R-SH(RS)2Hg+2H+方法说明:a、空白试验与碘量法类似,加样品,不加NaOHb、与碘量法相比,汞量法不需对照试验5、含量测定-----------其他常用方法酸碱滴定法:应用广泛硫醇汞盐法HPLC法:应用广泛咪唑HgCl2(λmax324~345nm)青霉素青霉烯酸硫醇汞盐1.化学结构三、氨基糖苷类都是以氨基环醇与氨基糖缩合而成的苷;分子结构中都含有多羟基;均为碱性抗生素;

6、链霉素临床应用其硫酸盐碱性(氨基)(糖):有多个手性碳旋光性(糖)水溶性溶解度(氨基、羟基)强酸、碱条件均可水解稳定性(苷)2、主要理化性质三、氨基糖苷类3、鉴别三、氨基糖苷类茚三酮反应:具羟基胺类,α-氨基酸性质链霉素+水和茚三酮蓝紫色链霉素N-甲基葡萄糖胺N-甲基葡萄糖胺(Elson-Morgan)反应:红色水解对二甲氨基苯甲醛乙酰丙酮OH-OH-重排Fe3+8-羟基喹啉NaOBrOH-水解坂口(Sakaguchi)反应:(链霉胍特有)麦芽酚(Maltol)反应:(链霉糖特有)三、氨基糖苷类-------鉴别链霉素麦芽酚紫红

7、色链霉素链霉胍橙红硫酸盐反应或α-萘酚4、检查-------------来源:发酵中产生BP:薄层色谱法(杂质对照品法)要求:NC2≥2000,C2a峰和C2峰的分离度应符合要求,重复进样RSD<2.0%三、氨基糖苷类链霉素中链霉素B的检查庆大霉素C组分测定(系统适用性试验)色谱柱:ODS流动相:H2O-HAc-MeOH配制的庚烷磺酸钠溶液(0.2M),必要时调节甲醇的含量。检测波长:330nm(邻苯二甲醛柱前衍生)4、含量检测三、氨基糖苷类氨基糖苷类含量检测微生物法、HPLC法等四、四环素类1.化学结构四、四环素类-OH:酸性

8、N(CH3)2:碱性与酸、碱均可成盐临床多用盐酸盐两性旋光性易发生异构化,降解等反应,性质不稳定稳定性酚羟基、烯醇基与Ca2+、Mg2+络合显色与金属离子络合2、主要理化性质UV和荧光四、四环素类2.主要理化性质碱性C环开环,形成内酯异四环素弱酸性(pH2-6)

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