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1、重组活性vn因子的临床研究进展胡弋综述葛衡江审校第三军医大学大坪医院麻醉科(400042)重组活性VIJ因子(recombi门antfactorVIIarFVIIa),商站名诺其(NovoSeven),自1999年美国FDA批准上市以来，在临床上应用较为广泛，现就其结构、功能、作用机制和临床应用等方面综述如下。1结构与功能重组活性VD因子(rFYUa)是一种维牛索K依赖性糖蛋白,它由406个氨基酸残基组成，在结构上与人血浆纯化活化VII因子(pdFVHa)相似。人FVila是一•双链分子，由轻链和重链
2、组成，轻链含有Gia区和2个表皮生长因子(EGF)区，重链是催化区，两链间由二硫键连接。Gb区由氨基酸末端区约40个氨基酸残基组成，Gb是FVD与结合和发挥功能所必需；2个EGF区(EGFI和EGF2)各由45个氨基酸残基组成，其功能不是完全清楚，但大量研究表明EGF1是FVII与组织因子(TF)结合必需的，且对FV11发挥生物活性非常重要；催化区与其他凝血因子相似，包括激活区和蛋白酶区,其中蛋白酶区是识别并裂解底物(FIX、FX、FVD)的部位。正常人血浆中FVH的浓度很低，仅为0.2〜2.Omg/
3、L,其血浆半衰期为6〜8h。tFVIIa是仓鼠肾(BHK)细胞在小牛血清屮培养、纯化的一•种基因工程产品，虽然它与pdFVIh在结构上略有不同,但二者的牛物学功能是完全一致的。2作用机制1964年Macfarlane,Davis和Ratnoff提出了凝血瀑彳
4、j学说，将凝血过程分为内源性凝血途径和外源性凝血途径。近年来，随着该领域研究的不断深入，发现这两条途径并不是完全独立的，而是相互联系的。H前理论认为，外源性凝血途径在体内生理性凝血反应的启动屮起关键作用，TF是生理性凝血反应的启动物。TF与血液屮
5、的FVD或FVDa结合形成FVUa-TF复合物，再分别激活FX和FIX形成FXa和FIX”FIXa与FVIU结合再将FX激活，产生大量的FXs在磷脂膜(活化血小板)表面与FVs结合成复合物，最终激活凝血酶原形成凝血酶。之后出现了组织因子途径抑制物(TFPI),抑制TF-FVlh复合物，使凝血经内源性凝血通路继续进行。rFVDa有两种不同的作用机制:TF非依赖性和TF依赖性,在临床应用中这两种机制同时发挥作用。所谓TF非依赖性即rFVDa可以在TF缺乏的情况下与血小板低亲和，从血激活FX为FXa,产生大
6、量凝血酶。但是TF仍然是启动凝血过程的最初反应所必需的。TF依赖性是指由于FVH可与FVIh竞争TF受体，大剂量注射rFVIh后，可战胜FVH,使TF与rFVIh饱和，通过外源性凝血途径产生凝血酶，加速血小板的活化，为rFVDa^供磷脂膜表面进一步促进凝血。除此之外，rFVHa还可以在缺乏F训I和FIX的血浆屮发挥抑制纤维蛋白溶解的作用。3临床应用3.1先天性或获得性血友病对于体内已有FVIII、FIX抑制物的血友病患者，不仅给予FVIII或FIX治疗无效，而且还是手术治疗的禁忌症，tFVIU的问世为
7、血友病患者带来了希望。LysherJM等采用随机、双盲、多屮心实验将78例出现关节、肌肉、皮肤粘膜出血的血友病A或B的非手术病人（其屮66例有抑制物）分为2纽，分别给予rFVna35ugKg/2-3h和70ug/Kg/2-3h,总有效率为70%,且两种不同剂量组间无显著性差异。ShapiroAD等同样采用随机、双肓、多屮心实验将28例实施择期乎术的带抑制物的血友病八或B患者分为2组，一组在切皮前，术屮，术后48h每2h,随后3d每2-6h给予rFVDa35Ug/Kg,另一-组则在相同吋相点给TzrFV
8、IIa90ug/Kg,结果显示虽然两组都取得了较满意的效果，但对于带抑制物的血友病患者手术时90ug/Kg是首选剂量。3.2FVII缺陷FVD缺陷是一•种罕见的凝血障碍，可分为先天性和获得性两种，轻者在创伤后或术后出血不止，重者可自发出血。HyangWY等报道了3例由于FVH缺乏引起的】11枢神经系统出血，在给予rFVDd治疗后起到了很好的止血作用，同吋神经系统症状得到了改善。其屮一例患者在应HkFVlh后凝血酶原吋间由16+-1.8秒降至11+-1.1秒，但在14h后乂恢复到治疗前水平。对于先天性F
9、VI1缺陷，小剂量的rFVlla即可发挥良好的作用，常用剂量为15〜30ng/Kgo3.3血小板数H和功能障碍血小板数H和功能障碍，如血小板减少症，血小板无力症（血小板膜GPIIb/Illa受体缺乏），巨血小板综合征（血小板膜GP1受体缺乏）等患者往往存在凝血障碍。给予105例血小板减少症患者rFVlla后，有55例患者出血吋间明显缩短。除此Z外tFVIh还可以快速扭转华法令等药物的抗凝作用。3.4外科手术和创伤所致的出血rFWa自1999年美国FDA批
