重组活性Ⅶ因子的临床应用进展

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1、重组活性VII因子的临床研究进展胡弋综述葛衡江审校第三军医大学大坪医院麻醉科(400042)重组活性VII因子(recombinantfactorVHarFVHa),商品名诺其(NovoSeven),自1999年美国FDA批准上市以来，在临床上应用较为广泛，现就其结构、功能、作用机制和临床应用等方面综述如下。1结构与功能重组活性VII因子(rFVlla)是一种维生素K依赖性糖蛋白，它由406个氨基酸残基组成，在结构上与人血浆纯化活化VII因子(pdFVlla)相似。人FV血是一双链分子，由轻链和重链组成，轻链含冇Gia区和2个表皮生长因子(EGF)区，重

2、链是催化区，两链间由二硫键连接。Gb区由氨基酸末端区约40个氨基酸残基组成，Gb是FVII与C屮结合和发挥功能所必需；2个EGF区(EGF1和EGF2)各由45个氨基酸残基组成，其功能不是完全清楚，但大量研究表明EGF1是FVII与组织因子(TF)结合必需的，月.对FV11发挥牛物活性非常重要；催化区与其他凝血因子相似，包描激活区和蛋白酶区,其屮蛋白酶区是识别并裂解底物(FIX、FX、FV1I)的部位。正常人血浆屮FV1I的浓度很低，仅为0.2〜2.Omg/L,其血浆半衰期为6〜8h。rFVb是仓鼠肾(BIIK)细胞在小牛血清中培养、纯化的一种基因工程产

3、品，虽然它与pdFVIh在结构上略有不同,但二者的生物学功能是完全-致的。2作用机制1964年Macfarlane,Davis和Ratnoff提出了凝血瀑布学说，将凝血过程分为内源性凝血途径和外源性凝血途径。近年来，随着该领域研究的不断深入，发现这两条途径并不是完全独立的，而是相互联系的。目前理论认为，外源性凝血途径在体内生理性凝血反应的启动屮起关键作用，TF是生理性凝血•反应的启动物。TF与血液中的FVII或FWa结合形成FWa-TF复合物，再分别激活FX和FIX形成FX3和FIX®FIXa与FVlb结合再将FX激活，产生大量的FXa在磷脂膜(活化血小

4、板)表面与FVa结合成复合物，最终激活凝血酶原形成凝血酶。之后出现了组织因子途径抑制物(TFPI),抑制TF-FVlla复合物，使凝血经内源性凝血通路继续进行。rFVlb冇两种不同的作用机制:TF非依赖性和TF依赖性，在临床应用屮这两种机制同时发挥作用。所谓TF非依赖性即rFVIb可以在TF缺乏的情况卜•与血小板低亲和，从而激活FX为FXa,产生大量凝血酶。但是TF仍然是启动凝血过程的最初反应所必需的。TF依赖性是指由于FVII可与FVIb竞争TF受体，大剂量注射rFWa^,口J战胜FV1I,使TF与rFVlb饱和，通过外源性凝血途径产生凝血酶，加速血小

5、板的活化，为rFVlb提供磷脂膜表面进一步促进凝血。除此之外，rFVlla还可以在缺乏FV1II和FIX的血浆中发挥抑制纤维蛋口溶解的作用。3临床应用3.1先天性或获得性血友病对于体内已有FVm、FIX抑制物的血友病患者，不仅给予FVm或FIX治疗无效，而且还是手术治疗的禁忌症，rFVIki的问世为血友病患者带來了希與。LusherJM等采用随机、双盲、多屮心实验将78例出现关节、肌肉、皮肤粘膜出血的血友病A或B的非手术病人（其中66例有抑制物）分为2组，分别给予rFVlla35PgKg/2-3h和70Ug/Kg/2-3h,总冇效率为70%,且两种不同剂

6、量组间无显著性差异。ShapiroAD等同样采用随机、双肓、多中心实验将28例实施择期手术的带抑制物的血友病A或B患者分为2组，一组在切皮前，术中，术后48h每2h,随后3d每2-6h给予rFWa35ug/Kg,另一组则在相同吋相点给TzrFVlIa90ug/Kg,结果显示虽然两组都取得了较满意的效果，但对于带抑制物的血友病患者手术时90pg/Kg是首选剂量。3.2FVD缺陷fvii缺陷是一种罕见的凝血障碍，可分为先天性和获得性两种，轻者在创伤后或术后出血不止，重者可自发出血。H阴ngWY等报道了3例由于FVII缺乏引起的中枢神经系统出血，在给予rFVH

7、a治疗后起到了很好的止血作用，同吋神经系统症状得到了改善。其中一例患者在应用rFVlla后凝血酶原时间由16+-1.8秒降至11+-1.1秒，但在14h后又恢复到治疗前水平。对于先天性FVII缺陷，小剂量的rFVHa即可发挥良好的作用，常用剂量为15〜30ug/Kg。3.3血小板数目和功能障碍血小板数口和功能障碍，如血小板减少症，血小板无力症（血小板膜GPIIb/Illa受体缺乏），巨血小板综合征（血小板膜GPI受体缺乏）等患者往往存在凝血障碍。给予105例血小板减少症患者rFVHa后，冇55例患者出血时间明显缩短。除此Z外rFVHa还可以快速扭转华法令

8、等约物的抗凝作用。3.4外科手术和创伤所致的出血rFVIIa口1999年美国FD