阿尔茨海默病发病机制及治疗.doc

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1、阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展程青格"（综述），徐平】（审校），龚其海3（1.遵义医学院附属医院神经内科，贵州遵义563099；2.濮阳市安阳地区医院河南安阳455000；3.遵义医学院药理学教研室，贵州遵义563099）［关键词］阿尔茨海默病；发病机制；治疗进展;阿尔茨海默氏病（AlzheimefSdisease,AD）又称老年性痴呆，是老年人常见的神经系统变性疾病，是痴呆最常见的病因，据统计，在老龄人口中，占痴呆人数的50%〜60%⑴。主要病理基础是大脑萎缩，主要病理特点是老年斑，神经纤维缠结和广泛的海马神经元缺失。在临床上，以近记忆功能障碍为早期及

2、突出表现，包括语言、记忆、认知、推理、内省力、定向力、判断等多种功能障碍，进而影响日常生活能力、工作及社交能力⑵。老年痴呆现代I矢学将其分成阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、混合性痴呆及其他痴呆。其中最为常见的两种类型是阿尔茨海默氏病和血管性痴呆〔叭阿尔茨海默病发病隐匿，我们应积极发现疾病，阻止病情的发展。本文讨论了有关阿尔茨海默病发病机制最新研究进展及治疗策略。1阿尔茨海默病（AD）发病机制目前对阿尔茨海默病的发病原因及发牛机制尚不十分明确，现将对目前比较公认的阿尔茨海默病的发病机制概述如下。1.1A卩的神经毒性机制0淀粉样蛋口的沉积是老年斑的主要成分，可能是引起

3、AD的共同途径［4］,A卩是从APP中经卩和丫分泌酶水解而产生，A卩沉积导致老年斑及tau蛋口高度磷酸化及慢性炎性反应的形成，最终引起神经元功能的减退，进而导致痴呆［5】。大量的研究结果证实，卩淀粉样蛋S（amyloidbetaprotein,A0）在脑内的沉积可引起神经元变性死亡，特别是聚合成纤维形式A卩对神经细胞毒性作用较强，作用最强的毒性片段为［基金项冃］贵州省科技厅社发攻关（黔科合SY字［201013074）。I通信作者］徐平，男，博士，教授，研究方向：神经病学，E-nicii1:xuping527@vip.sina.coiiioAp25_35[6]o

4、研究表明，过量的淀粉样蛋白毒性作用和对神经元损伤在AD发病中起主要作用[7]O1.2Tau蛋白过磷酸化机制⑻微管与tau蛋白相互作用的调节主要是tau蛋白磷酸化，tau蛋白在神经系统的形成和轴突的传导中起着关键作用。在病理情况下，tau蛋白产生界常过度磷酸化，导致形成神经元纤维缠结(NFT),引起神经元末端的树突和轴突产生萎缩的原因是微管的异常扭曲使其输运营养物质异常。tau蛋白异常磷酸化促进AD的发生。1.3基因突变机制流行病学调查发现老年性痴呆患者的一级亲属发病风险较高。目前已发现以下基因突变与老年性痴呆发病关系密切：第1号染色体上的早老素(PS-2)基因

5、,第14号染色体上的早老素(PS-1)基因，第19号染色体上的载脂蛋白E(ApoE)基因及第21号染色体上的PAPP(淀粉样前体蛋白)基因[9】，1号染色体上PS・2基因突变及14号染色体上的PS・1基因，21号染色体上卩APP基因突变导致了约50-80%的阿尔茨海默病。19号染色体上的载脂蛋片E可以促进A

6、3的形成，降低A

7、3清除，使乙酰胆碱合成减少和促进tau蛋白高度磷酸化冋。同时研究证明载脂蛋白E4是老年性痴呆发病的危险因素1.4胆碱能神经元损伤机制在阿尔茨海默病的发病过程中，胆碱能神经元丢失呈进行性，阿尔茨海默病患者通过生化检测不但发现神经元中烟碱型乙

8、酰胆碱酯酶受体减少，而且胆碱乙酰基转移酶、乙酰胆碱、乙酰胆碱酯酶的活性也明显减少[叨。阿尔茨海默病神经元的凋亡，主要发生在胆碱能神经元，从而导致患者记忆功能减退，定向力丧失，个性改变。1.5兴奋性氨基酸毒性机制〔9〕谷氨酸是中枢神经系统主要兴奋性神经递质，参与老年性痴呆发病机制可能与谷氨酸的兴奋作用有关，钠离子、氯离子和出0内流，从而引起细胞破裂溶解；膜电位依赖式谷氨酸受体被激活后，使Ca"大量内流，导致细胞内C/一超负荷，破坏细胞超微结构，使神经元死亡。1.6神经细胞钙平衡失调机制流行病学和病理学实验发现，老年性痴呆与脑血管钙代谢失衡有密切的关系。如果细胞内

9、钙离子过量，或钙离子浓度过高可以使钙反应异常运行,ATP消耗，由此导致自由基产生，引起细胞凋亡2】。1.7高胆固醇机制低胆固醇和低脂肪饮食可以显著减低阿尔茨海默病的发病风险。杨晓帆[⑷等研究证明高脂血症是老年性痴呆发生的高危因素，在老年性痴呆的整个发病过程中胆•固醇起着关键的作用。血清中的脂肪和胆固醇含量的异常增高是老年性痴呆发病的危险因素％〕。血清总胆固醇含量与阿尔茨海默病和轻度认知损害发病率呈正相关〔⑹。1.8中更老年性痴呆，是“因老而衰”，是脏腑功能衰减而导致的老年性疾病，依据临床表现屈于呆病，病变部位在大脑组织。本病主要和脏腑功能紊乱、气血运行异常关系

10、密切，尤其是气血不足和神失所养为其发生