阿尔茨海默病发病机制的研究

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1、阿尔茨海默病发病机制的研究【关键词】阿尔茨海默病;前体蛋白;载体蛋白E类阿尔茨海默病基因定位于21号染色体长臂，由19个外显子组成.APP基因转录后经不同剪接方式可生成若干种APP亚型.老年斑的核心成分主要是β淀粉样蛋白(amyloidproteinbeta，βAP)，是含有39～43个氨基酸的疏水肽，其相对分子质量为，三维结构呈β型折叠，具有强自聚性，易形成极难溶解的沉淀.研究发现，βAP可诱导大鼠和人的小胶质细胞分泌炎症因子和化学因子，促进自由基的细胞损伤效应，加重细胞因子引起的炎症反应等.βAP对神经细胞具有营养和毒性双重作

2、用，即在低浓度时对未分化的不成熟神经元有神经营养作用，而在高浓度时不仅对已分化的成熟神经元有神经毒性作用，还可提高许多物质的毒性如兴奋性氨基酸神经递质，作用机制与破坏细胞钙离子内环境平衡有关.大量的体内外研究均证实，βAP尤其是聚合成纤维形式的βAP对神经元的毒性作用表现在破坏细胞膜的完整性，干扰细胞内环境的稳定，诱导细胞发生凋亡［2～4］.βAP由淀粉样前体蛋白通过某种降解途径而产生，是跨膜糖蛋白，包含细胞外的相对分子质量达27ku的N端和细胞内的相对分子质量达17ku的C端，广泛分布于体内各组织，尤以脑、肾、心肌及脾脏中含量

3、较高.βAP位于βAPP的跨膜部位，细胞外有28个氨基酸，跨膜区有15个氨基酸.βAPP在体内的裂解存在2种途径，即非淀粉源途径和淀粉源途径，其中非淀粉源途径是指在α分泌酶作用下βAPP的第16位氨基酸残基处发生裂解，产生不完整的βAP分子；淀粉源途径则是指先在β分泌酶作用下，于βAP氨基端发生裂解，产生包含完整βAP序列的βAPPC端片段，再于γ分泌酶的作用下，于βAPP的近羧基端发生裂解产生完整的βAP分子.早老素基因AD病因学研究表明，AD发病与突变型早老素基因有关.PS1定位于14号染色体上，PS2

4、定位于1号染色体上.已发现PS1有37个不同错义突变和1个框内剪接点突变，而PS2仅有2个错义突变，最有效的突变是外显子9剪除突变［5］.PS1基因缺陷则可通过抑制βAPP的γ分泌酶发生裂解而减少βAP的形成［6］，PS2与PS1类似.神经病理学研究也发现，脑内Aβ142显著沉积的患者均有PS1或PS2基因突变.PS1和PS2属进化保守基因家族成员，疏水外型是具有大量跨膜区域的整合膜蛋白，基因产物位于内质网和高尔基体上，提示PS可能在分泌通路上调节蛋白质的转运和合成.由此推论，在具有PS1或PS2突变基因的患

5、者身上所观察到的过量的βAP42是由PS1或PS2蛋白质的功能异常所导致的.据近年报道，PS2的表达水平是神经元凋亡的决定因素，它对早发性AD和普遍的迟发性AD均具有相同的作用.在PC12细胞中发现在离体条件下反义PS2的转染可对抗凋亡，而当撤走基质中的神经细胞生长因子时，PS2的过度表达则可促进细胞凋亡.用PS2的反义mRNA调节PS2可降低由APP717突变而产生的细胞凋亡，且PS2过度表达可促进由βAP142片段引起的细胞凋亡.载脂蛋白E基因载脂蛋白E基因定位于19号染色体长臂，相对分子质量为34ku，其产物a

6、poE作为配基通过受体中介参与脂质代谢，是AD的发病原因之一.apoE基因有3种等位基因，即ε2,ε3,ε4，各占8%,77%，15%.研究结果表明，apoE与散发及晚发AD有关，apoE可与βAP结合促使后者形成单丝纤维而沉积，其中apoE4较apoE3有更强的结合力，显示出异构体的特异性.apoE4纯合子者脑内βAP沉积量远远多于apoE3纯合子个体.体内外实验结果表明，apoE尤其是apoE4与βAP纤维结构形成有关，在老年斑形成过程中起重要作用.Tau蛋白基因微管系统是神经细胞骨架成分，可参与多种细胞功能.微管由微管蛋白及微

7、管相关蛋白组成，Tau蛋白是体内含量最高的微管相关蛋白.在正常脑组织中Tau蛋白的功能是与微管蛋白结合促进其聚合形成微管，并与形成的微管结合，维持微管的稳定性，降低微管蛋白分子的解离，且诱导微管成束.Tau蛋白基因定位于17号染色体长臂，为含磷酸基蛋白，正常成熟脑中Tau蛋白分子含2,3个磷酸基，而AD患者脑中Tau蛋白则异常过度磷酸化，每分子内含有5～9个磷酸基，并丧失正常的生理功能［7］.有学者认为，AD患者脑中Tau蛋白异常磷酸化可能与大脑发育过程中控制Tau蛋白磷酸化的途径激活或在发育过程中特异性蛋白磷酸酯酶的失活有关.除异常过度

8、磷酸化外，AD患者脑组织中Tau蛋白还被异常糖化/糖基化［8］，其机制尚待进一步阐明.神经毒性作用研究表明，Aβ是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素，可导致神经元退化和死亡