阿尔茨海默病发病机制的研究论文

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1、阿尔茨海默病发病机制的研究论文【关键词】阿尔茨海默病;前体蛋白;载体蛋白E类阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD)是发生于老年期或老年前期的慢性进行性神经退行性疾病，病理特征为以神经细胞内神经纤维缠结、细胞外淀粉样蛋白沉积所导致的老年斑及神经元缺失.德国学者AloisAlzheimer［1］于1907年观察到了一位精神疾病患者的特殊临床表现和病理改变，并对此进行了首次报道.随着人类寿命的延长，众多国家已经或即将进入老龄社会，老年性疾病已成为社会关注和相关学科研究的热点.1与AD有关的基因1.1前体蛋

2、白基因前体蛋白（Amyloidprecursorprotein，APP）基因定位于21号染色体长臂，由19个外显子组成.APP基因转录后经不同剪接方式可生成若干种APP亚型.老年斑的核心成分主要是β淀粉样蛋白(amyloidproteinbeta.freelRNA调节PS2可降低由APP717突变而产生的细胞凋亡，且PS2过度表达可促进由βAP142片段引起的细胞凋亡.1.3载脂蛋白E基因载脂蛋白E基因（apoliporoteinE,ApoE）定位于19号染色体长臂，相对分子质量为34ku，其产物apoE作为

3、配基通过受体中介参与脂质代谢，是AD的发病原因之一.apoE基因有3种等位基因，即ε2,ε3,ε4，各占8%,77%，15%.研究结果表明，apoE与散发及晚发AD有关，apoE可与βAP结合促使后者形成单丝纤维而沉积，其中apoE4较apoE3有更强的结合力，显示出异构体的特异性.apoE4纯合子者脑内βAP沉积量远远多于apoE3纯合子个体.体内外实验结果表明，apoE尤其是apoE4与βAP纤维结构形成有关，在老年斑形成过程中起重要作用.1.4Tau蛋白基因微管系统是神经细胞骨架成分，可参与多种细胞功能.微

4、管由微管蛋白及微管相关蛋白组成，Tau蛋白是体内含量最高的微管相关蛋白.在正常脑组织中Tau蛋白的功能是与微管蛋白结合促进其聚合形成微管，并与形成的微管结合，维持微管的稳定性，降低微管蛋白分子的解离，且诱导微管成束.Tau蛋白基因定位于17号染色体长臂，为含磷酸基蛋白，正常成熟脑中Tau蛋白分子含2,3个磷酸基，而AD患者脑中Tau蛋白则异常过度磷酸化，每分子内含有5～9个磷酸基，并丧失正常的生理功能［7］.有学者认为，AD患者脑中Tau蛋白异常磷酸化可能与大脑发育过程中控制Tau蛋白磷酸化的途径激活或在发育过程中特异

5、性蛋白磷酸酯酶的失活有关.除异常过度磷酸化外，AD患者脑组织中Tau蛋白还被异常糖化/糖基化［8］，其机制尚待进一步阐明.2神经毒性作用研究表明，Aβ是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素，可导致神经元退化和死亡.Aβ的神经毒性涉及复杂的作用机制，包括促进自由基的形成，破坏细胞内钙的稳定，降低钾离子通道的功能，增强致炎细胞因子引发的炎症反应等.2.1活性氧的作用机制氧既是维系生命不可缺少的物质，但同时又可能成为生命的杀手.中枢神经系统是最易受氧化损伤的组织，主要是因为它对氧的高度依赖性及含有丰富的不饱

6、和脂肪酸，而后者是自由基连锁反应和脂质过氧化作用的底物［9］.在呼吸时，体内氧气中98％被正常利用，2％被转变为极其活跃的氧自由基，又称活性氧.体内活性氧自由基具有一定的功能，如免疫和信号传导功能，但过多的活性氧就有破坏功能，导致人体正常细胞和组织的损伤，从而引发多种疾病，如心脏病、老年期痴呆症、帕金森病和肿瘤等.活性氧可攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸，产生可促进人体衰老的物质过氧化物；还可侵犯体内的脱氧核酸、胶原蛋白及酶，引起对人体组织细胞具有破坏性的连锁反应，引发各种老年疾病，加速人体衰老的进程，缩短人类自然寿命.2.

7、2一氧化氮的作用机制一氧化氮在中枢神经系统中起信使和递质样作用，调节脑血流，对神经元具有保护作用，但脑内一氧化氮的过量释放对大脑周围神经元有毒性作用.在脑缺血的各个阶段，一氧化氮的产生量均增加，其可能机制是激活了细胞内局部神经元型一氧化氮合酶（neuronalnitricoxidesynthase,nNOS），产生过多一氧化氮及过氧化物反应生成的硝酸盐，造成蛋白质、核酸及脂质膜的损伤，从而引起神经毒性反应［10］.研究结果表明，发生全脑缺血时，星形胶质细胞可表达NOS，产生具有神经毒性的一氧化氮［11］；在短暂局灶脑缺

8、血大鼠及缺血培养的神经元细胞和星形胶质细胞中应用尼莫地平可降低硝酸盐/亚硝酸盐水平并抑制NOS活性.脑内存在3种NOS，即nNOS,iNOS,eNOS，其中nNOS在大脑延髓、新皮质和海马中表达，iNOS在小胶质细胞和星形胶质细胞内表达，eNOS在内皮细胞、微管及运动神经中表达，在学习和记忆中起重要作用［12,13］.2.3炎症因