阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展.doc

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1、阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展　　【关键词】阿尔茨海默病；发病机制；药物治疗　　阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是痴呆症中最常见的类型，是一种与年龄相关的，以慢性、进行性加重的认知功能障碍为主要临床表现的中枢神经系统变性疾病，是继心血管疾病、癌症和中风之后危及老年人生命的第四大病因[1]。　　1临床表现特征　　①认知功能障碍；②地点定向力和人物定向力障碍；③精神行为异常；④可并发感染或其他疾病而死亡[2]。　　2病理改变　　AD的病理变化主要为脑萎缩、神经细胞内的神经原

2、纤维缠结（NFT）、神经细胞外的神经变性斑即老年斑（SP）。脑萎缩呈弥散性和对称性，为广泛的神经元丢失导致；而与神经原纤维缠结发生密切关系的神经蛋白是tau蛋白[3]。AD时，NFT的主要成分是成对双螺旋细丝（PHF）形成聚集的异常磷酸化的tau蛋白[4]；老年斑（SP），其核心主要是β-淀粉样肽（Αβ）的沉积[5]。　　3发病机制　　AD的发病机制迄今尚不明确，目前较为认可的有以下3种学说：①微管相关蛋白tau异常学说[6]；②β-淀粉样肽（Αβ）毒性学说[7]；③基因突变学说[8]。　　3.1微管相

3、关蛋白异常学说AD的病理学特征是NFT。AD患者的Tau蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的Tau自身则形成双螺旋纤维丝，成为NFT主要成分之一[9]。　　3.2β-淀粉样肽（Αβ）毒性学说目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性的Αβ在脑实质沉积，启动病理级联反应，形成SP，导致广泛的神经元丢失，出现痴呆症状。　　3.3基因突变学说AD的相关突变基因APP基因，早老素1基因和早老素2基因，

4、载脂蛋白E基因。①APP基因，该基因突变会导致APP异常水解而生成毒性Αβ。②早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突变参与了AD的SP和NFT的形成。③载脂蛋白E基因，载脂蛋白E（ApolipoprotienE，ApoE）可促进Αβ形成，减少Αβ清除，促进tau高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少[10]。　　4药物治疗　　由于AD目前确切病因尚未得到充分阐明，治疗方法主要是通过药物增强中枢神经系统的高级活动，延缓痴呆的进一步发展。临床上常用的治疗策略有：①增加

5、脑内乙酰胆碱（Ach）浓度的药物；②促进脑内胆碱能神经元的存活或提高其神经传导功能的药物；③减少Αβ的产生或促进其降解的药物。　　4.1胆碱能药物老年性痴呆患者大脑内神经递质Ach的缺失，是导致AD的关键原因。临床治疗AD的药物，主要通过抑制AchE来提高患者体内Ach含量。一般采用的方法有：①增加Ach合成和释放；②抑制Ach降解；③Ach受体激动剂。目前临床使用的治疗药物多为乙酰胆碱酯酶抑制剂。　　4.2抗氧化剂自由基引起Αβ沉积，与神经膜产生反应，导致细胞内氧化过程。神经膜的损伤可能是AD的病理变

6、化的重要原因，在脑中减少自由基生成的药物和保护神经元免受自由基影响的药物有可能减慢病变的过程可能有治疗AD的作用。　　4.3免疫治疗通过延缓和清除脑组织中Αβ的集聚，改善AD的临床症状。Αβ的主动免疫治疗证实了抗Αβ抗体不仅能清除Αβ的集聚，而且能抑制集聚的Αβ修饰神经细胞的毒性，实现治疗作用。　　4.4脑细胞代谢激活剂AD的发生与衰老引起的生理、生化改变密切相关，脑细胞代谢激活剂能促进大脑皮层细胞的氧、糖、核酸、脂质、蛋白质代谢，提高腺苷酸激酶活性和氮奥ATP/ADP的比值，并能扩张脑血管，改善脑的血

7、液循环，增强患者的反应性、兴奋性和记忆力。　　4.5中药及有效成分中医称痴呆为呆病或好忘，其主要病机以脑髓和五脏之亏虚为本，以郁、痰、瘀为标。中药单方、复方治疗痴呆的药物很多。研究表明人参皂苷、银杏叶提取物、神经节苷酯对AD的病理变化具有良好的逆转作用，这些药物均能改善AD患者的认知功能及临床症状[11]。　　5结语　　研究认为：各种原因引起的神经细胞氧化应激损伤、细胞凋亡、脑组织神经营养因子含量降低等是AD的主要发病原因，胆碱酯酶抑制剂是治疗阿尔茨海默病的首选药物，脑血管扩张剂、钙拮抗剂、脑代谢激活剂

8、对血管性痴呆效果较好，抗氧化剂、抗炎药能预防和延缓痴呆的发生；腺苷受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂能改善痴呆患者的症状和总体功能。由于AD发病因素多，发病机制复杂，应充分利用中药多途径、多方式、多靶点作用优势，开拓治疗AD的新途径。而有关抗β-AP疫苗、神经生长因子的研究还处于实验室阶段，将有希望成为治疗痴呆的有效药物。随着对AD发病机制研究的不断深入，治疗痴呆的药物研究必将取得进一步的发展。　　参考文献　　[1]余曙光，周奇志，张新如，等.