阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展研究生

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1、阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展阿尔茨海默AloisAlzheimer德国巴伐利亚洲精神科医师和神经解剖学家1907年报道1例51岁女性患者，进行性记忆和语言能力丧失及识别能力障碍，病情逐渐恶化、4年半后死亡，病解发现脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变。Alzheimer’soriginalpatient:AugusteD.阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）随着世界老年人口的日益增多，威胁老年人晚年生活三大疾病之一的阿尔茨海默病的发病率也随之增加。由于其病因及发病机制尚未明了，临床仍无根治的方法。阿尔茨海默病的治疗药物至今只有为数不多的几个短疗程治

2、疗药物可用于早、中期的治疗，缺少用于晚期病症的有效治疗药物。故目前各国都在加紧研制工作。阿尔茨海默病(Alzheimer‘sdisease，AD）又称早老性痴呆。是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病，主要发生于老年前期和老年期。本病起病隐匿，呈进行性加重，一般起病2～3年后症状明显，病程5～10年。概述阿尔茨海默病是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病。其发病机制主要有“胆碱能学说”和“β淀粉样蛋白学说”。针对干扰病原性Aβ合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基清除药以及基因治疗也是热门的研究方

3、向。但上述特效药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段，目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关症状，主要是改善胆碱能神经传递药物（胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物）及改善脑代谢和血循环的药物等。激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在临床有部分应用。临床表现(1)认知功能障碍：记忆力障碍为AD的最早表现，早期以近期记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；(2)地点定向力和人物定向力障碍：表现为经常走失和不认识过去非常熟悉的人；(3)精神行为异常：以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主；(4)可并发感染或其他疾病而死亡。病理改变AD的典型病理改变为广泛的神经元丢失

4、导致脑组织萎缩，新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结（Neurofibroustackles，NFT），脑内有大量的β淀粉样蛋白(βamyloidpeptide，Aβ)的沉积形成老年斑（Seniorpatch，SP）。发病机制1、淀粉样肽假说目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性的Aβ在脑实质沉积，启动病理级联反应，形成NFT，导致广泛的神经元丢失。脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆症状。Aβ沉积所形成的SP是AD的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白(Amyloidprecursorprotein，APP)为Aβ的前体蛋白，APP的水解主要在内吞小体溶酶体系统内进

5、行，与APP水解有关的分泌酶有α、β、γ三类。APP有770个氨基酸残基，若先由α分泌酶在687位点水解，再由γ分泌酶在711/713位点水解，则不会产生淀粉样肽Aβ；若先由β分泌酶在671位点水解，再由γ分泌酶在711/713位点水解，则会产生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式，而Aβ42则是致病形式，能沉淀形成SP。发病机制2、微管相关蛋白异常学说AD的另一病理学特征是NFT。Tau蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。AD患者的Tau蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞

6、毒性，而被修饰的Tau蛋白自身则形成双螺旋纤维丝，成为NFT主要成分之一。发病机制3、基因突变学说AD的相关突变基因有21号染色体上的APP基因，14号染色体上的早老素1基因和1号染色体上的早老素2基因，19号染色体上的载脂蛋白E基因。（1）APP基因，该基因突变会导致APP异常水解而生成毒性Aβ。（2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突变参与了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促进Aβ沉积，损伤线粒体，产生自由基，导致钙稳态失调，增加Tau蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3β)活性而诱导细胞凋亡。有研究报道，具有P

7、S1基因缺陷的个体均患AD，早发型家族性AD中有70%～80%是由PS1引起的。（3）载脂蛋白E基因，等位基因ε4增加或ε2减少，会导致载脂蛋白E的异常表达。载脂蛋白E(ApolipoprotienE，ApoE)可促进Aβ形成，减少Aβ清除，促进tau高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。发病机制4、神经细胞死亡的最后共同通路神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路”(Finalcommonpathways）是氧化应激（自由基生成过多）和钙稳态失调（大量离子内流）。神经细胞内钙超载，可