转化生长因子β1及肝纤维化关系探究进展.doc

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1、转化生长因子P1及肝纤维化关系探究进展【摘要】转化生长因子炉仃GF-P1)是多肽生长因子家族中的一员，能够调节细胞的生长和分化,故成为近年来器官纤维化治疗研究的热点•此文就TGF-pl与肝纤维化关系的研究进展作一综述。【关键词】转化生长因子炉；肝纤维化;细胞外基质；肝星状细胞肝纤维化是细胞外基质(ECM)合成和降解失衡，引起过多的ECM在肝脏沉积所致。现已证实肝纤维化发生的关键是肝星状细胞(HSC)的激活及其激活后ECM异常表达。转化生长因子TGF-P1是激活HSC并促进其表达ECM的关键因子，是肝纤

2、维化首要的调控因子。TGF-P1的信号转导在HSCECM表达调节中的作用是研究肝纤维化治疗的关键[11TGF-P1的结构、细胞来源及信号转导1・1TGF-P1概述1978年DeLarco等在小鼠肉瘤病毒转化的细胞株培养基中鉴定出具有促进细胞生长和转化特性的物质，称之为转化生长因子。后来发现这种TGF包括两种成分：TGF-a.TGF-P[2]□TGF书属于二聚多肽类的生长因子家族，是一类具有多种活性的细胞因子。它广泛存在于动物正常组织细胞及转化细胞中。在肝脏中，TGF书的合成主要由一些非实质细胞产生，如

3、Kupffer细胞、肌成纤维细胞及内皮细胞等。在TGF-P超家族的TGF-P亚家族中,目前研究报道有6种TGF-p分子，分别为TGF-P1〜6。TGF-pl~6在哺乳动物中表达并已克隆的是TGF-P1-3o在TGF-p分子中，TGF■炉是目前研究最多的与器官纤维化发生、发展密切相关的细胞因子，除非特指，很多研究中采用的TGF-P即为TGF-P1分子[3]□TGF-P1的生物学作用是由细胞膜上的特异受体介导的。目前，发现有三种明显不同的膜结合受体与TGF-P1特异结合，亲和力很高，分别是I型、II型和I

4、II型受体（即TBRI、TBRILTBRI1I）。I型、II型受体是糖蛋白，它们均为跨膜的丝氨酸/苏氨酸激酶。二者结构相似，由一个细胞外配体结合链和细胞内可传递信号的酶结构组成，III型受体是蛋白多聚糖。1.2TGF-31的信号转导TGF-P1活化后与细胞膜表面受体结合，激活Smads蛋白并形成复合物，由此转入核内，与各种转录因子相结合，从而调控基因转录.TGF-P1在所有类型的细胞中均以无活性形式合成和分泌，活化后可与受体结合并表现岀生物活性。TGF-31活化后，先与II型受体结合，形成复合物，随后

5、I型受体以二聚体形式加入，形成异四聚体并与TGF-P1结合，II型受体自磷酸化，进而磷酸化I型受体的gs结构域，使之激活而具有激酶活性。TGF-pl结合并激活I型受体后，需要一系列受体后信号分子来进行，研究表明Smads蛋白是目前所知的唯一的I型受体胞内激酶的底物[4]□Smads蛋白介导了TGF-p1的胞内信号转导。目前已知至少有9种Smads蛋白，分为三类，受体调节型Smad蛋白(SmadlSmad2、Smad3Smad5Smad8);共同通路型Smads蛋白(Smad4);抑制型Smads

6、蛋白(Smad6和Smad7)。活化的I型受体分子使Smad2和Smad3分子磷酸化，磷酸化的Smad2和Smad3与Smad4分子结合,形成Smad复合物[5],该复合物随即转移至核内,与各种转录因子相互作用以调控相关基因的转录。1TGF-P1与肝纤维化发生的关系TGF-P1是一类能够调节细胞生长和分化的多肽，具备多种生物学作用，在肝纤维化发生、发展过程中具备活化HSC,促进胶原基因表达。促进ECM合成与沉积等作用，是重要的促肝纤维化细胞因子。促进ECM的合成和抑制基质降解ECM在肝Disse间隙聚

7、集，肝纤维化时,ECM合成超过降解。TGF-p1是HSC产生ECM的主要刺激物，自分泌是主要分泌途径。TGF-P1不仅促成HSC转化为肌成纤维母细胞，而且TGF-pl通过活化Smads信号途径能诱导ECM基因的表达上调刺激ECM的合成，而刺激肝纤维化进程，如果阻断TGF-P1合成和（或）信号途径显著降低动物纤维化。TGF-P1通过调节整合素而促进细胞结合胶原、FN及其他胞外基质蛋白的能力。整合素属于于细胞表面黏附分子家族,ECM成分中蛋白质的氨基酸序列中，精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸（RGD）结构能被整合

8、素识别与结合。GoochJL等［6］研究认为抑制活性氧（ROS）的产生也可阻断TGF-P1介导calcineurin的磷酸激酶的活化而下调ECM的聚集，因此，>z