转化生长因子β1与肝纤维化关系的研究进展

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1、转化生长因子β1与肝纤维化关系的研究进展【摘要】　　转化生长因子β1(TGF-β1)是多肽生长因子家族中的一员，能够调节细胞的生长和分化,故成为近年来器官纤维化治疗研究的热点.此文就TGF-β1与肝纤维化关系的研究进展作一综述。【关键词】转化生长因子β1;肝纤维化;细胞外基质;肝星状细胞　　肝纤维化是细胞外基质(ECM)合成和降解失衡，引起过多的ECM在肝脏沉积所致。现已证实肝纤维化发生的关键是肝星状细胞(HSC)的激活及其激活后ECM异常表达。转化生长因子TGF-β1是激活HSC并促进其表达ECM的关键因子,是肝纤维化首要的调控因子。TGF-β1的信号转导在HS

2、CECM表达调节中的作用是研究肝纤维化治疗的关键［1］。　　1TGF-β1的结构、细胞来源及信号转导　　1．1TGF-β1概述1978年DeLarco等在小鼠肉瘤病毒转化的细胞株培养基中鉴定出具有促进细胞生长和转化特性的物质，称之为转化生长因子。后来发现这种TGF包括两种成分：TGF-α、TGF-β［2］。TGF-β属于二聚多肽类的生长因子家族，是一类具有多种活性的细胞因子。它广泛存在于动物正常组织细胞及转化细胞中。在肝脏中，TGF-β11的合成主要由一些非实质细胞产生，如Kupffer细胞、肌成纤维细胞及内皮细胞等。在TGF-β超家族的TGF-β亚家族中，目前研

3、究报道有6种TGF-β分子，分别为TGF-β1～6。TGF-β1～6在哺乳动物中表达并已克隆的是TGF-β1～3。在TGF-β分子中，TGF-β1是目前研究最多的与器官纤维化发生、发展密切相关的细胞因子，除非特指，很多研究中采用的TGF-β即为TGF-β1分子［3］。TGF-β1的生物学作用是由细胞膜上的特异受体介导的。目前，发现有三种明显不同的膜结合受体与TGF-β1特异结合，亲和力很高，分别是Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型受体(即TBRI、TBRII、TBRI1I)。Ⅰ型、Ⅱ型受体是糖蛋白，它们均为跨膜的丝氨酸／苏氨酸激酶。二者结构相似，由一个细胞外配体结合链和细胞内可传递

4、信号的酶结构组成，Ⅲ型受体是蛋白多聚糖。　　1.2TGF-β1的信号转导TGF-β1活化后与细胞膜表面受体结合，激活Smads蛋白并形成复合物，由此转入核内，与各种转录因子相结合，从而调控基因转录.TGF-β1在所有类型的细胞中均以无活性形式合成和分泌，活化后可与受体结合并表现出生物活性。TGF-β1活化后，先与II型受体结合，形成复合物，随后I型受体以二聚体形式加入，形成异四聚体并与TGF-β1结合，Ⅱ型受体自磷酸化，进而磷酸化I型受体的gs结构域，使之激活而具有激酶活性。TGF-β1结合并激活I型受体后，需要一系列受体后信号分子来进行，研究表明Smads蛋白是

5、目前所知的唯一的I型受体胞内激酶的底物［4］。Smads蛋白介导了TGF-β111的胞内信号转导。目前已知至少有9种Smads蛋白，分为三类，受体调节型Smad蛋白(Smad1＼Smad2、Smad3＼Smad5＼Smad8);共同通路型Smads蛋白(Smad4);抑制型Smads蛋白(Smad6和Smad7)。活化的Ⅰ型受体分子使Smad2和Smad3分子磷酸化，磷酸化的Smad2和Smad3与Smad4分子结合，形成Smad复合物［5］，该复合物随即转移至核内，与各种转录因子相互作用以调控相关基因的转录。　　2TGF-β1与肝纤维化发生的关系　　TGF-β1

6、是一类能够调节细胞生长和分化的多肽，具备多种生物学作用，在肝纤维化发生、发展过程中具备活化HSC,促进胶原基因表达。促进ECM合成与沉积等作用,是重要的促肝纤维化细胞因子。　　2．1促进ECM的合成和抑制基质降解ECM在肝Disse间隙聚集，肝纤维化时，ECM合成超过降解。TGF-β1是HSC产生ECM的主要刺激物，自分泌是主要分泌途径。TGF-β1不仅促成HSC转化为肌成纤维母细胞，而且TGF-β1通过活化Smads信号途径能诱导ECM基因的表达上调刺激ECM的合成，而刺激肝纤维化进程，如果阻断TGF-β1合成和(或)信号途径显著降低动物纤维化。TGF-β1通过

7、调节整合素而促进细胞结合胶原、FN及其他胞外基质蛋白的能力。整合素属于于细胞表面黏附分子家族,ECM成分中蛋白质的氨基酸序列中，精氨酸—甘氨酸—天冬氨酸(RGD)结构能被整合素识别与结合。GoochJL等［6］研究认为抑制活性氧(ROS)的产生也可阻断TGF-β1介导calcineurin的磷酸激酶的活化而下调ECM的聚集，因此，TGF-β111还可通过ROS的产生、钙离子的流人和calcineurin的活化来调节ECM。Flisiak等［7］研究表明肝纤维化与TGF-β1及TIMP-1表达有关，认为TGF-β1能引起TIMP-1基因表达增加而减弱ECM降解而导致

8、肝纤维化的