转化生长因子β与肝再生关系研究近况

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1、转化生长因子-β与肝再生关系研究近况作者：冯凯歌,荣成,张晓,李可洲【摘要】肝再生是一个受多因素精确而有序调节的过程，其中细胞因子起着至关重要的作用。转化生长因子-β(TGF-β)是一种多功能的细胞因子，在肝再生过程中主要抑制肝细胞增殖，促进肝细胞凋亡。本文旨在探讨TGF-β与肝再生的关系。【关键词】TGF-β;肝再生肝脏在正常的生理状态下仅有约0.0012%～0.01%的细胞进行有丝分裂[1],大部分肝细胞处于相对静止的G0期。当肝脏被部分切除或受到化学物质(四氯化碳、硫代乙酰胺、乙醇等)损伤后，残存的肝组织代偿性增大，直至

2、恢复原有肝脏的重量。当肝脏再生达到其重量是个体体重的一定比例时，肝再生自动停止[2]。早期研究表明，将大犬的肝移植给小犬，肝脏将不断变小，直到适合小犬的身体比例为止[3]。相反地，将狒狒的肝脏移植到人的体内，肝脏会在一周左右增加重量直到适合人的体型。一般来说，人类的肝脏与个体体重的比例约为2.5%。在正常情况下，人体肝脏在3天内开始再生，6个月达到原肝大小[4]。肝再生如此精确的进行，是多阶段、多因子精确调节的结果。12　　肝再生进程大体分为三个阶段：启动阶段、增殖阶段和终止阶段。在肝再生的终止阶段，TGF-β起着极其重要的作

3、用。TGF-β是一种多功能的细胞因子，主要通过调节细胞周期因子、转录因子、黏附因子等环节而对许多细胞都发挥调节作用。生长抑制是TGF-β最具特征的性质。它不仅在胚胎发育、细胞生长分化、肿瘤增殖、伤口愈合、组织修复、炎症反应及免疫调节中起重要作用，而且能促进细胞外基质的合成，诱导血管形成，促进细胞的凋亡[5～7]。　　1TGF-β的来源及经典信号通路　　人和哺乳动物的TGF-β主要有β1、β2、β3三型亚单位[8]，其氨基酸序列高度保守，同源性极高，且生物学作用相似。在肝脏，含量最高且具有生物活性的是TGF-β1。体内库普弗细胞

4、(KC)、血小板、窦内皮细胞及淋巴细胞均能分泌TGF-β，活化的肝星状细胞是其主要来源[9]。尽管TGF-β可由肝细胞或肝胚胎细胞来源的肿瘤产生，但肝细胞是否产生TGF-β尚有争论[10]。TGF-β受体(TβR)是TGF-β在细胞膜表面高亲和力结合蛋白，存在3种亚型：TβRI、TβRⅡ及TβRⅢ。活化后的TGF-β先识别并结合TβRⅡ形成复合物，使TβRⅡ自身磷酸化。随后TβRI以二聚体形式加入，TβRⅡ与TβRI结合形成Ⅱ型受体-TGF-β-I型受体异四聚体复合物。TβRⅡ通过转磷酸化作用将TRβI的Gs区的5个丝氨酸/苏

5、氨酸残基磷酸化进而使其被激活。活化的TβRI通过Smad-锚定蛋白(SARA)与胞质中游离的R-Smads(Smad2和Smad3)特异性结合。Tβ12RI的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶磷酸化R-Smads，使其构象发生变化后从受体上解离下来。磷酸化的R-Smads相互间形成同源或异源寡聚体，进而与Co-Smad(Smad4)形成三聚体。活化的三聚体转位进入细胞核，与TGF-β的靶基因启动子区结合，调节靶基因的转录，从而调控细胞的增殖、分化、发育与凋亡等[11,12]。　　2TGF-β在肝再生中的作用　　2.1抑制肝细胞增殖TGF-

6、β是肝再生中重要的负性调控因子，主要由星状细胞产生。在正常的肝组织中，无法检测到TGF-β的表达。对很多上皮细胞来说，TGF具有有丝分裂抑制效应，并在大多数组织由间充质细胞产生。动物实验研究表明，在肝部分切除术(PHx)后，TGF-β基因的激活几乎与肝再生同步启动，其mRNA在PH后4h即表达增加，18～20h内均保持很低水平，以后很快升高，72h达到高峰，肝细胞内DNA的合成也在此时停止[1]。因此，可认为TGF-β抑制肝细胞的增殖。TGF-β抗体预处理，可明显增加部分肝切除后肝细胞DNA复制[13]。如果给予高剂量TGF-

7、β能够抑制PHx后24h肝细胞DNA合成高峰。　　TGF-β可能通过调节细胞周期蛋白D1(CyclinD1)、细胞周期蛋白E(CyclinE)的表达来阻断生长因子信号传导，进而抑制细胞DNA合成[14]。基础研究表明，TGF-β12通过多种机制使细胞停滞在G1期：(1)通过下调细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4)的合成并因此产生相当丰富的P27而抑制细胞生长;(2)通过降低CyclinA、CyclinE有关激酶的浓度而抑制G1期到S期的转变;(3)改变原癌基因c-myc的表达。c-myc可调节CyclinA、E、D1的表达，而T

8、GF-β能通过抑制c-myc而间接改变Cyclins及Cyclin依赖的激酶的组成，后者是细胞周期进展所必需;(4)TGF-β也可直接使视网膜神经胶质瘤基因产物(pRb)保留在去磷酸化状态而防止E2F的释放和细胞周期进展。因此，TGF-β可以促使CyclinE/cdk2复合体