转化生长因子 α及β及肝再生关系探究进展.doc

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1、转化生长因子-CL及B及肝再生关系探究进展【关键词】转化生长因子-a；转化生长因子-B；肝再生肝脏具有强大的再生能力，其调控机制复杂。肝切除术对肝脏既有机械性损伤，又有缺血再灌注损伤，其再生过程是一个复杂的病理生理过程［1］。非实质细胞在肝部分切除术后肝再生的应答过程中，起着重要的调节作用，调节着肝细胞的代谢和生长，而细胞与细胞之间相互作用的桥梁主要来自于细胞因子，细胞因子在肝再生过程中又起着非常重要的作用［2］o其中转化生长因子a(TGF-a)和B(TGF-B)的调节作用越来越受到重视。1生物学特征1.1TGF-a一般生物学征T

2、GF-a(transforminggrowthfactor-alpha)是一种50个氨基酸残基组成的单链多肽类因子，属于表皮生长因子(EGF)家族成员，位于第2号染色体，含有6个外显子和5个内含子，长约70〜100kD,编码TGF-a的mRNA长约4.5〜4.8kD,分子量在5〜20kD之间，能够与EGF竞争性结合EGFR,发挥生物学作用。TGF-a是分子量为25kD的二聚体，由2条相同的含有112个氨基酸亚单位的肽链通过二硫键连结［3］o转化生长因子-a（TGF-a）在人的多种肿瘤组织、癌细胞及转化细胞中高表达，部分正常组织也含

3、有很少量的TGF-ao和多数细胞因子一样，TGF-a至少可以通过三种方式作用于靶细胞而发挥作用：（1）自分泌。靶细胞为分泌TGF-a的细胞，通过增加TGF-a的分泌及其细胞膜上EGF-R数目来实现其调节作用。（2）旁分泌。即短暂性的向局部环境释放TGF-a,使单个细胞调节邻近细胞对各种外界刺激的反应。（3）邻分泌。通过结合和活化邻近细胞膜上EGF-R起调节作用。这种多作用方式提示，当有合适的激活物出现时，TGF-a在调节局部细胞生长、分化及肿瘤形成过程中起重要作用。1.2TGF-B—般生物学特征TGF-3单体是由含390个氨基酸残

4、基的非活性前体经酶解而成，人和哺乳动物的TGF-B主要有B1、B2、B3三型亚单位［4］,体内血小板、内库普弗细胞（KC）、窦内皮细胞及淋巴细胞均能分泌TGF-B,活化的肝星状细胞是其主要来源［5］。TGF-3是由二硫键相连形成的一种同源二聚体多肽分子，分子量为25kD,它是广泛存在于组织和细胞中的多肽生长因子，对细胞的生长、分化、组织修复和免疫功能等均具有重要的调节作用［6］。TGF-B和其受体（TBR）结合才能发挥生物学效应。TGF-B能调节免疫系统许多细胞的生成、分化及其功能，能抑制T、B淋巴细胞的增生和活性，抑制巨噬细胞的

5、吞噬能力。在肝纤维化时它能刺激细胞I、III、IV、V、VI、VD、XVIII型等大多数胶原基因mRNA水平的提髙或蛋白产物的增加。2与肝再生的关系2.1TGF-a与肝再生TGF-a是70年代末在一些逆转录病毒转化的成纤维细胞的培养基中被发现的。它是一种参与调节正常细胞和肿瘤细胞增殖、分化的细胞因子，是肝细胞增殖分化过程中必不可少的有丝分裂原，能够促进局部肝细胞的分化、生长、再生及肿瘤形成时的细胞增殖［7〜10］。在肝部分切除术后，残余肝细胞几乎同时立刻进入G1期,约1周就基本恢复到原有的肝脏重量和功能［11］。肝再生包括三个关键

6、性阶段:启动阶段（G0〜G1）、增殖阶段（G1〜S）和终止阶段（G1〜GO）。TGF-a主要作用于肝再生的增殖阶段，使肝细胞不可逆的进入S期继而增殖。研究表明，TGF-a、EGF、肝细胞生长因子（HGF）参与肝细胞增殖调控的生长因子。这些因子可促进肝细胞DNA合成及分裂增殖作用，使处于感受态的肝细胞进入进展态，完成从G1期到S期的过程［12］。如果缺少这些特定生长因子，肝细胞将不能进行增殖而返回G0期或进入细胞程序性死亡［13］。活体动物实验表明,TGF-a能有效地促进已获得增殖活性肝细胞进行增殖分裂，实现细胞周期循环，体外细胞培

7、养实验显示,TGF-a可直接刺激肝细胞DNA复制和细胞增殖。TGF-a是肝细胞的促细胞分裂素［14］，也可以防止肝细胞凋亡。如果TGF-a的作用被压制，那么肝细胞的增殖也会被削弱，研究表明，TGF-a可以促进肝再生。TGF-a是强有力的有丝分裂原，能够通过提高Ras/MAPK的活性和上调细胞周期素D1表达对促进肝细胞再生产生相加效应［15］。TGF-a是促进肝细胞DNA合成的细胞因子之一。肝细胞生长因子（HGF）是目前已知对成熟肝细胞作用最强烈的增殖刺激因子和促有丝分裂原［16］,但Tomiya等的研究表明［17］，肝内与血中的T

8、GF-a水平和肝细胞增殖的相关性强于HGF,认为TGF-a在肝再生过程中起关键作用。TGF-amRNA就已开始表达，达到高峰是在12〜24h内，而肝部分切除后24h肝细胞DNA的合成达到高峰［18］。研究发现,将TGF-a直接注入肝脏能引起正常大鼠