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1、肿瘤恶病质发病机制及治疗策略研究进展ProgressofPathogenesisandTherapeuticalStrategyforCancerCachexiaXUEPeng,WUQing薛鹏,吴晴(上海交通大学附属第一人民医院,上海200080)摘要:恶病质是晚期肿瘤患者常见的临床综合征,现代医学对其病因和发病机制未彻底阐明。文章对近年来恶病质相关细胞因子、转录因子和泛素—蛋白酶体降解途径在其发病中的作用,以及有关治疗策略作一综述。主题词:恶病质;肿瘤中图分类号:R730文献标识码:A文章编号:1671-170X(
2、2007)05-0415-04肿瘤恶病质是一种以食欲减退、体重下降、全身ysis-inducingfactor,PIF)等可直接作用于脂肪组织衰竭以及糖类、脂肪和蛋白质代谢异常为特征的临和骨骼肌等靶器官,导致机体代谢异常。可以这样认床综合征。在肿瘤患者中非常普遍,也是临床常被忽为,几乎所有恶病质状态下的物质和能量代谢改变视的问题。它与患者的肿瘤类型或病期无恒定关系,以及瘦体组织群(leanbodymass,LBM)和脂肪丢失但临床上绝大多数肿瘤恶病质发生于晚期患者。对均与体内各种细胞因子的作用有关[2,3]。晚期恶性肿
3、瘤患者,由于原发和转移的肿瘤病灶迅TNF-α是最早发现的能导致机体恶病质的细胞速生长、机体营养不良、代谢紊乱,易于出现贫血、厌因子。在各种原因引起的恶病质患者体循环中均有食、极度消瘦、乏力等恶病质表现,进而引起机体抵表达增高。给实验动物体内注射纯化的TNF-α蛋白,抗力下降、系统感染、多器官功能衰竭等并发症,最或在体循环高表达转化了TNF-α的表达基因均能使终导致患者死亡。有资料表明,22%的恶性肿瘤患者体内分解代谢旺盛,表现出类似肿瘤晚期恶病质的死亡的直接原因归于恶病质,而不是肿瘤本身。恶病表现。若给大鼠转移人类TN
4、F-α基因,可引起恶病质是诸多肿瘤并发症发生的基础。肿瘤患者出现恶质,出现进行性消瘦、厌食、过早死亡等表现。这些现病质,不仅对放疗、化疗的反应较差,降低患者生存象均证明TNF-α在肿瘤恶病质中的作用。但是,在临期,也严重影响患者的生活质量[1]床肿瘤恶病质病人体内检测TNF-α得到的结果并不。近年来,在恶病质发病机制与治疗策略等领域的研究取得了不少进一致,应用TNF-α抗体的治疗措施并不能阻止产生展,归纳如下。恶病质而只能部分缓解体重下降,但不能使体重恢复正常。这些现象均提示除TNF-α外,还有其他因素参与恶病质的形成
5、[1~4]1恶病质的发病机制。IL-1作为一种机体免疫细胞合成分泌的恶病质因子,是导致恶病质厌食的主要物质。它能直接作用1.1细胞因子的作用许多内源性细胞因子及肿瘤源性代谢因子在恶于下丘脑饱食中枢和外周部位,引起摄食减少;或通病质发病中起重要作用。其中包括肿瘤坏死因子-α过增加具有抑制食欲作用的促皮质激素释放激素[5](TNF-α)、白细胞介素(IL-1、IL-6)和γ-干扰素(IFN-γ)(corticotrophinreleasinghormone,CRH)抑制摄食。等。肿瘤产生的某些代谢因子如脂肪动员因子(lip
6、id-IL-1还能促进肝内蛋白质合成急性期反应蛋白和mobilisingfactor,LMF)及蛋白分解诱导因子(proteol-ACTH释放并抑制脂蛋白酯酶活性。但通过动物实验和肿瘤患者体内检测发现,只有少数肿瘤恶病质通讯作者:吴晴收稿日期:2007-01-29;修回日期:2007-03-26病人体内IL-1升高。提示IL-1可能以自分泌或旁分肿瘤学杂志2007年第13卷第5期415JournalofOncology,2007,Vol.13,No.5泌的方式对细胞代谢起调节作用[2,3]和AP-1均表达升高[6]。。
7、其中,NF-κB的高表达与体内IL-6由成纤维细胞和巨噬细胞分泌产生,在某TNF-α的作用有关,TNF-α作用于C2C12成肌细胞些荷瘤恶病质动物体内能检测到IL-6的升高,且其时,能瞬时上调NF-κB表达。然而,BusquetsS等[7]的浓度与肿瘤负荷及恶病质程度成正相关,甚至超过研究未发现NF-κB在肿瘤恶病质动物肌肉萎缩中了TNF-α的致恶病质作用。IL-6能刺激急性期反应的作用;抑制NF-κB并不能逆转实验动物肿瘤恶病蛋白合成,并能抑制脂蛋白酯酶的活性,在恶病质发质的肌肉萎缩表型。这可能与不同肿瘤所诱导的恶病
8、中起一定作用[2,3]病质肌肉萎缩具有不同的细胞因子参与有关。但。IFN-γ由激活的T淋巴细胞分泌,能抑制脂蛋白Tisdale的研究发现,肿瘤源性调节因子PIF确能增酯酶活性,增加脂肪分解,降低蛋白质合成。它与加肌细胞内NF-κB的表达,并与蛋白降解增强有关。Cai等[8]应用IκB激酶β转基因动物模型证实了TNF-α有一定的协同
