恶性肿瘤恶病质原因及防治对策.pdf

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1、恶性肿瘤恶病质原因及防治对策吴国豪复旦大学附属中山医院普外科,复旦大学普通外科研究所,上海，200032恶性肿瘤病人营养不良的发生率相当高，部分患者常有恶病质（cachexia）征象，表现为厌食，进行性体重下降，贫血，低蛋白血症等，晚期还会出现疼痛、呼吸困难、器官衰竭等表现。恶病质是恶性肿瘤的常见的致死因素，并且直接影响治疗效果，并发症增加，生活质量下降，生存期缩短，住院天数延长和医疗费用增加。研究发现，恶病质与肿瘤负荷、疾病进程、细胞类型之间无恒定关系。恶病质发生机制很复杂，有肿瘤本身的原因和来自抗肿瘤治疗的相关因素，没有一个单一理论可以满

2、意地解释恶病质状态。事实上，有许多因素可能同时或相继作用从而产生恶病质，其中最重要的是厌食和机体代谢异常。一．癌性恶病质发生机制（一）.厌食食欲丧失是恶性肿瘤病人常见症状，也是引起肿瘤病人营养不良的主要因素之一。厌食的原因很多，主要是食物摄取中枢和相关的外周信号通路的紊乱所致。近年的研究发现，在肿瘤生长过程中，肿瘤组织的代谢产物作用于下丘脑中饥饿与饱胀感中枢，使之发生厌食、疼痛、发热等症状。血糖、脂肪酸水平，体内乳酸水平升高，血浆氨基酸浓度变化等均被认为是影响进食行为的外周因素。肿瘤生长增加了血浆色氨酸浓度，大脑中色氨酸浓度增加可引起下丘脑腹

3、内侧核5-羟色胺能神经元活性增强，在厌食症发病过程中起到重要作用。IL-1b、TNF-a、IL-6等细胞因子厌食症致病中同样发挥重要的作用。TNF-a和IL-1直接作用于中枢产生厌食症，在摄食中枢可以检测出TNF-a和IL-1受体，给正常大鼠注射IL-1后发生与肿瘤恶病质相似的摄食行为改变。外周注射IL-1显著增加脑内酪氨酸和5-羟色胺的浓度，脑内注射增加神经细胞代谢率和5-羟色胺释放，提示IL-1和下丘脑腹内侧核5-羟色胺系统有密切的联系，这可能是通过瘦素介导的负反馈信号，持续刺激厌食肽类如促皮质素释放因子，或者抑制神经肽Y通路造成的。另一

4、方面，肿瘤本身局部作用或治疗也是导致厌食的另一因素。肿瘤生长导致胃肠道机械性梗阻、胃排空延迟、消化吸收障碍、体液异常丢失等均可导致进食减少、厌食。肿瘤患者经常伴有味觉和嗅觉异常，心理因素、压抑、焦虑和肿瘤疼痛等也可影响食欲及进食习惯。肿瘤的治疗，特别是化疗、放疗与手术治疗，引起的食欲不良和组织消耗均会加重机体恶病质的发生。（二）.物质代谢改变1．碳水化合物代谢改变:恶性肿瘤细胞以葡萄糖酵解为主要、唯一的能量获取方式被认为是恶性肿瘤细胞一个重要特征。肿瘤细胞在有氧条件下仍大量摄取葡萄糖并产生乳酸,该现象被称为“Warburg效应”。肿瘤细胞糖酵

5、解具有重要病理生理学意义。首先，糖酵解为肿瘤细胞提供更多能量。肿瘤细胞除通过线粒体有氧代谢之外尚能在缺氧情况下利用糖酵解提供额外2个ATP。其次，糖酵解启动肿瘤细胞自主营养摄取。正常细胞需外源性刺激信号启动对营养物质的摄取，而糖酵解可直接启动肿瘤细胞对营养物质的摄取并为肿瘤细胞提供自主、直接的营养物质摄取信号。事实上，葡萄糖是合适的能源物质，肿瘤组织通过糖酵解通路产生大量乳酸，产生的乳酸通过糖异生作用再生成葡萄糖，这增加了宿主的能量消耗，因为1mol葡萄糖酵解仅生成2molATP，而自乳酸再合成葡萄糖需消耗6molATP，每一次循环有4个高能

6、磷酸键的损失，因而在这一无效循环中浪费了大量的能量。正常人体约有20%的葡萄糖转化是由Cori循环完成的，但在恶病质肿瘤患者中，50%的葡萄糖转化是由Cori循环完成的，60%的乳酸再次进入Cori循环。此外，肿瘤患者对葡萄糖的耐受力较差，可能是胰岛素抵抗或周围组织敏感性差和胰岛素释放量下降的结果，也可能是存在高胰高血糖素血症使得葡萄糖更新率加速。2．蛋白质代谢改变：肿瘤病人蛋白质代谢改变主要表现为骨骼肌萎缩、低蛋白血症、瘦组织群下降、内脏蛋白消耗、蛋白质合成减少和分解增加、蛋白转化率升高、血浆氨基酸谱异常以及机体呈现负氮平衡。骨骼肌是肿瘤病

7、人内源性氮丢失的主要场所，由于骨骼肌约占正常成人体重的40%，是瘦组织群的主要成分，因此，骨骼肌蛋白消耗增加是导致恶性肿瘤病人恶病质的主要原因。研究发现，组织类型恶性程度高肿瘤或当肿瘤发生转移时机体蛋白质丢失速度快，蛋白丢失的程度与病人生存时间密切相关。癌性恶病质的蛋白质消耗与单纯性饥饿所致的氮丢失不同，宿主蛋白的分解为肿瘤代谢提供底物，因为肿瘤病人肝脏合成肿瘤相关蛋白和急性相反应蛋白增加。事实上，肿瘤病人肝脏急性相反应蛋白合成增加可能是对炎症的一种代偿反应，临床实践发现，胰腺癌、肺癌、肾癌、食管癌病人中急性期反应蛋白合成增加明显，且与患者体

8、重下降和生存期缩短显著相关。此外，肿瘤病人的蛋白质代谢改变可导致血浆氨基酸谱变化，其中血浆色氨酸浓度增高在进行性营养物质消耗中起关键性作用。色氨酸是大脑5-羟色胺前