癌症恶病质的发病机制概述

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1、癌症恶病质的发病机制概述恶病质[1]，尤其是癌性恶病质，是指恶性肿瘤患者处于食欲减退、极度消瘦、贫血、乏力和衰竭等综合表现下的一种状态。其中以消瘦和厌食为主要表现，是恶性肿瘤患者的直接死因之一。超过80%的晚期肿瘤患者均存在此综合症，且以消化系统肿瘤发生率最高，尤其是胃癌和胰腺癌。往往这些患者并不是死于肿瘤疾病的本身而是死于这种严重的体能消耗。癌性恶病质的发生除了大大增加肿瘤患者的死亡风险。在积极提倡恶性肿瘤带瘤生存的今天，恶病质对患者的生活质量的影响也无法忽视。虽然经过多年的临床及实验研究，人类对癌

2、症恶病质的发病机制尚不十分了解，但已普遍认为其发病的主要原因包括三个方面：一是机体内糖、脂肪、蛋白质的代谢异常；二是肿瘤释放的某些因子的作用；三是机体本身对肿瘤的免疫和炎性反应。在治疗上，目前尚没有有效的治疗方法可以逆转这种状态，就像Barber所说的最好的治疗癌症恶病质的方法就是治愈肿瘤。但对于成人晚期实体肿瘤的治疗中这种理念尚无法实现的。对于绝大多数患者来说，治疗的目的仍是以改善患者的生活质量、延长患者的生存期为主要目标。1现代医学对癌性恶病质发病机制的研究1.1机体代谢异常研究发现癌症恶病质患者

3、，体内糖、蛋白质及脂类的代谢可发生异常，能量代谢出现改变。糖代谢异常主要表现在胰岛素抗性改变、葡萄糖合成、糖异生和葡萄糖乳酸循环活性增加，葡萄糖耐量和周转下降。蛋白质异常则包括蛋白质周转、肌肉分解代谢以及肝脏和肿瘤的蛋白质合成增加，同时肌肉蛋白合成却下降。脂代谢异常表现为脂质动员增加，脂肪生成和脂蛋白脂酶活性降低，甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白水平降低，静脉甘油水平升高同时血浆甘油清除率下降[4]。1.2肿瘤分子机制肿瘤坏死因子-a(TNF-a)是第一个被定为恶病质介导因素的细胞因子。研究表明TNF-

4、a是一种分子量为25kd的膜蛋白，来自于单核巨噬细胞、脂肪组织和肿瘤细胞，可通过抑制包括脂蛋白脂肪酸在内的几种脂肪酶的活性，抑制脂肪合成；并能通过激活细胞核因子酉已蛋白（NF-kappaB），抑制肌细胞中肌肉转录调节因子（MYOD）蛋白质转录，及氧化应激使肌酸磷酸激酶活性下降，这两种已知途径达到消耗肌肉的目的[2]。从而引起实验动物厌食、脂肪消耗、无脂体重降低及癌性恶病质。将人类TNF-a基因转移入实验大鼠的体内后，大鼠血中TNF-a呈升高表现，随之出现进行性消瘦、厌食等类癌性恶病质综合征，并在短期内

5、很快死亡。将兔源抗TNF-a血清注入甲基胆蒽诱发的荷肉瘤的小鼠腹腔，能明显改善荷瘤小鼠的食欲减退[5]。Bossola等[2]研究认为，癌症患者血浆TNF-a浓度随着体重下降程度的增加而显著上升。白细胞介素-1(IL-l)也是一种恶病质因子，在癌性恶病质中，IL-l可直接作用于下丘脑饱食中枢和外周部位。给小鼠注射重组IL-1后，可出现厌食、体重下降、低蛋白血症和淀粉样物质升高。实验还发现中枢神经系统内IL-1浓度与动物进食呈负相关，因此认为IL-1作用于下丘脑外侧核腹部而引起厌食。同时发现在大鼠下丘脑

6、腹侧注射IL-1受体拮抗剂，动物厌食现象明显改善[6]。白细胞介素-6(IL-6)是另一个与癌性恶病质相关的细胞因子。其生物学效应呈多样性，一方面可增强免疫、促进造血、参与炎症反应及生理预防；但另一方面多种疾病的病理过程中都存在其身影。当血中有高水平IL-6的恶病质大鼠切除肿瘤后，体重恢复，IL-6水平则下降。实验显示给荷瘤小鼠注射抗IL-6抗体能减轻小鼠体重下降和脂肪消耗[3]。与IL-l和TNF-a不同，IL-6能从荷瘤动物血中测出，其浓度与肿瘤负荷相关。事实上，IL-1可产生IL-6。浸润的炎性

7、细胞作用于肿瘤边缘使之产生IL-1，后者再刺激肿瘤细胞产生IL-6，IL-6反过来作用于下丘脑而影响进食。当然IL-6也可直接或通过下丘脑、垂体、肾上腺促进脂解。另外，IL-6可介导TNF-a抑制肌蛋白的合成和减少瘦肌群的增殖。所以三者同时存在，可互为影响[7]。1.3免疫和炎症反应肿瘤本身产生的循环因子或宿主免疫系统如淋巴细胞和(或)单核细胞、巨噬细胞在应答肿瘤过程中释放的细胞因子可能是癌性恶病质的病因之一。如上所述的IL-1、IL-6、TNF-a等诸多致炎细胞因子均与癌性恶病质发病机理有关。IL-

8、1和TNF-a是宿主对炎症应答的介质。实验证明将人IL-1和TNF-a给予健康动物会明显降低它们的食欲。癌症患者和实验动物血清中的TNF-a、IL-2水平非常高。在动物模型中，IL-6水平与肿瘤进展有明显正相关表现，在癌症恶病质的进展中也起了恶病质因子的作用。研究发现，在恶病质炎症及急性期反应中．这些细胞因子似起着重要作用。所以在一定程度上需要认识到，癌症患者单个或多个细胞因子血清水平长期升高必然会影响其癌性恶病质的不同临床症状的呈现。2传统中医学对癌性