抗癌药物伏立诺他的合成与表征-论文.pdf

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1、第36卷第5期唐山师范学院学报2014年9月Vo1．36No．5JournalofTangshanTeachersCollegeSep．2014抗癌药物伏立诺他的合成与表征孙玉，汤琳，周凌云(皖南医学院药学院，安徽芜湖241002)摘要：以辛二酸为原料，通过脱水成环、酰化开环、成肼三步反应合成了伏立诺他，并用熔点、H．NMR、MS和IR进行了表征。伏立诺他合成的总收率为42．13％。关键词：伏立诺他；合成；脱水成环；酰化开环；成肼中图分类号：R914．5文献标识码：A文章编号：1009—9115(2014)05-0018-03

2、DOhlO．3969~．issn．1009-9115．2014．05．007SynthesisandCharacterizationoftheAnti—·CancerDrugVorinostatSUNYu，TANGLin，ZHOULing—yun(SchoolofPharmacy,WannanMedicalCollege，Wuhu241002，China)Abstract：Vorinostat(SAHA)wassynthesizedfromsubeficacidbydehydration—cyclization，acylati

3、on—ring—openingandhydra·zineformationwithanoverallyieldofabout42．13％．Thecompoundwascharacterizedbymeltingpointtest，H-NMR，MSandIR．KeyWords：Vorinostat；synthesis；dehydration—cyclization；acylation—ring-opening；hydrazineformation伏立诺他(Vorinostat)是Merck公司开发的世界上第产翠仅为35．3％，且

4、采用5虽酸性离子换树腊为催化剂，一个抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的新型抗癌药物，成本较高，不适合工业化生产。商品名为Zolinza，化学名为N．羟基-N’．苯基辛二酰胺，辛c～㈣H二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。该药于2006年获美国FDA’批准上市，用于其他药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或病。情恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤T淋巴细胞瘤【

5、2】。望兰羔兰．—／——。∞cH3该药不良反应少，对其它肿瘤淋巴癌、乳腺癌等也表现出c⋯良好活性。Vorinostat可按多种路线进行合成【。Breslow等【】以辛二酰氯和苯胺一步

6、法合成SAHA(图1)，产物粗品需过柱纯化，操作繁琐，收率仅15-30％。图2Stowel1等设计的Vorinostat(SAHA)合成路线o‰c．、I八．八．八clc～~~⋯cH—凸NH2OH(chmmat。graphy)Ho“N，、、／＼NH0H{3／一⋯NHoHOSAHA图1Breslow等设计的Vorinostat(SAHA)合成路线Stowell等1以辛二酸和苯胺为原料3步合成SAHA图3Gediya等设计的Vorinostat(SAHA)合成路线(图2)，反应时间较长(>22h)，反应温度高(180—190℃)，G

7、ediya等报道了以辛二酸单甲酯和苯胺为原料两步基金项目：皖南医学院博士科研启动基金(201219)，皖南医学院重点科研项目培育基金(WK2014Z06)收稿日期：2014．05—21作者简介：孙玉(1978．)，女，江苏常州人，博士，讲师，研究方向为抗肿瘤药物的合成及修饰。一l8．孙玉，等：抗癌药物伏立诺他的合成与表征合成SAHA的方法(图3)，该方法产率可达79．8％，但合后真空干燥，称重，计算收率。成所用原料辛二酸单甲酯、1．羟基苯并三氮唑等价格昂贵，1．3辛二酰苯胺酸的合成不适合规模化生产。向三颈瓶中加入辛二酸酐(7．

8、81g，O．05mo1)、30mL综上，我们设计了图4所示的反应路线，以辛二酸为THF，待完全溶解后加入苯胺(4．66g，0．05mo1)，室温原料，经脱水成环、酰化开环、成肼三步过程合成SAHA。搅拌反应3h。反应结束后将反应液慢慢倒入200mL水中，析出固体，抽滤，真空干燥，称重，计算收率。一Hooc～^v～cooH1．4辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)的合成称取KOH(1．olg，0．018mo1)溶于10mL甲醇中，OOH．HN—N—。H⋯H称取盐酸羟胺(1．25g，0．018mo1)溶于15mL甲醇中。冰水浴下，将盐酸

9、羟胺的甲醇溶液滴入KOH溶液中，反图4本文设计的Vorinostat(SAHA)合成路线应1．5h，过滤，取滤液备用。1实验部分将辛二酰苯胺酸(2．49g，0．01mo1)溶于90mLTHF1．1主要试剂与仪器中，冰水浴下向其中加入氯甲酸乙酯(1．085g，O．01mo1)A