抗癌药物伏立诺他的合成与表征

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1、第36卷第5期唐山师范学院学报2014年9月Vol.36No.5JournalofTangshanTeachersCollegeSep.2014化学化工研究抗癌药物伏立诺他的合成与表征孙玉，汤琳，周凌云（皖南医学院药学院，安徽芜湖241002）1摘要：以辛二酸为原料，通过脱水成环、酰化开环、成肼三步反应合成了伏立诺他，并用熔点、H-NMR、MS和IR进行了表征。伏立诺他合成的总收率为42.13%。关键词：伏立诺他；合成；脱水成环；酰化开环；成肼中图分类号：R914.5文献标识码：A文章编号：1009-9115(2014)05-0018-03DOI：10.3969/j.issn.1009-9

2、115.2014.05.007SynthesisandCharacterizationoftheAnti-CancerDrugVorinostatSUNYu,TANGLin,ZHOULing-yun(SchoolofPharmacy,WannanMedicalCollege,Wuhu241002,China)Abstract:Vorinostat(SAHA)wassynthesizedfromsubericacidbydehydration-cyclization,acylation-ring-openingandhydra-1zineformationwithanoverallyield

3、ofabout42.13%.Thecompoundwascharacterizedbymeltingpointtest,H-NMR,MSandIR.KeyWords:Vorinostat;synthesis;dehydration-cyclization;acylation-ring-opening;hydrazineformation伏立诺他（Vorinostat）是Merck公司开发的世界上第产率仅为35.3%，且采用强酸性阳离子交换树脂为催化剂，一个抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）的新型抗癌药物，成本较高，不适合工业化生产。商品名为Zolinza，化学名为N-羟基-N’-苯基辛二酰胺

4、，辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）。该药于2006年获美国FDA批准上市，用于其他药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或病[1,2]情恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤T淋巴细胞瘤。该药不良反应少，对其它肿瘤淋巴癌、乳腺癌等也表现出[3]良好活性。Vorinostat可按多种路线进行合成。[4]Breslow等以辛二酰氯和苯胺一步法合成SAHA（图1），产物粗品需过柱纯化，操作繁琐，收率仅15~30%。图2Stowell等设计的Vorinostat（SAHA）合成路线图1Breslow等设计的Vorinostat（SAHA）合成路线[5]Stowell等以辛二酸和苯胺为原料3步合成SAHA图3Ge

5、diya等设计的Vorinostat（SAHA）合成路线[6]（图2），反应时间较长（>22h），反应温度高（180-190℃），Gediya等报道了以辛二酸单甲酯和苯胺为原料两步──────────基金项目：皖南医学院博士科研启动基金（201219），皖南医学院重点科研项目培育基金（WK2014Z06）收稿日期：2014-05-21作者简介：孙玉（1978-），女，江苏常州人，博士，讲师，研究方向为抗肿瘤药物的合成及修饰。-18-孙玉，等：抗癌药物伏立诺他的合成与表征合成SAHA的方法（图3），该方法产率可达79.8%，但合后真空干燥，称重，计算收率。成所用原料辛二酸单甲酯、1-羟基苯并

6、三氮唑等价格昂贵，1.3辛二酰苯胺酸的合成不适合规模化生产。向三颈瓶中加入辛二酸酐（7.81g，0.05mol）、30mL综上，我们设计了图4所示的反应路线，以辛二酸为THF，待完全溶解后加入苯胺（4.66g，0.05mol），室温原料，经脱水成环、酰化开环、成肼三步过程合成SAHA。搅拌反应3h。反应结束后将反应液慢慢倒入200mL水中，析出固体，抽滤，真空干燥，称重，计算收率。1.4辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）的合成称取KOH（1.01g，0.018mol）溶于10mL甲醇中，称取盐酸羟胺（1.25g，0.018mol）溶于15mL甲醇中。冰水浴下，将盐酸羟胺的甲醇溶液滴入KOH溶液

7、中，反图4本文设计的Vorinostat（SAHA）合成路线应1.5h，过滤，取滤液备用。1实验部分将辛二酰苯胺酸（2.49g，0.01mol）溶于90mLTHF1.1主要试剂与仪器中，冰水浴下向其中加入氯甲酸乙酯（1.085g，0.01mol）Avance500MH超导核磁共振仪（德国Bruker公司）；和三乙胺（2.22mL，0.016mol），继续反应80min。过Nicolet750型傅里叶变换红外光谱仪（美国N