用于新型抗癌药物定向控制释放的高分子载体的合成与表征

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1、西北工业大学博士学位论文IIIIII摘要新型药物控制释放用高分子载体的合成与表征作为与生命科学、生物技术与生物工程交叉发展的重要发展方向已成为高分子科学研究的热点，每年都涌现出大量的研究成果。本论文在总结了前人大量工作的基础上，提出并尝试将能对温度变化产生明确应答的聚(Ⅳ_异丙基丙烯酰胺)(PNIPA)，与具有分子包合能力的肛环糊精(芦-CD)结合起来，合成出了一类具有不同结构与功能的新型聚合物，并将其用于抗癌药物的控制释放研究之中。首先，通过MAH(Jt匝丁烯二酸酐)分别与p-CD和环糊精树脂(p-CD—EPI

2、)反应得到了两类基于fl-CD并含有双功能基(双键和羧基)的单体MAH移CD与MAH-声-CD．EPI。通过NIPA与MAH-fl-CD或MAH-归-CD—EPI共聚反应合成出了两类新型水凝胶MAH@CD／NIPA和MAH-卢-CD．EPI／NIPA。采用核磁共振、红外光谱、紫外光谱、元素分析、DSC及TGA等仪器对这些单体及其共聚物的结构进行了表征。结果表明，MAH-p-CD和MAH-B-CD-EPI与NIPA单体均有较低的共聚能力。溶胀实验表明，MAH@CD／NIPA水凝胶具有pH值、温度及离子强度敏感性，并

3、能较灵敏地对这些环境因素变化产生响应。与NIPA／AAc凝胶或线型聚合物相比，当pH=7．4时，较高--COOH含量的MAH移CD／NIPA水凝胶仍能表现出较好的热敏性。MAH移CD．EPI／NIPA水凝胶与MAH-#-CD／NIPA水凝胶相比，更具独立的温度及pH值敏感性和较高的机械强度。其次，合成了肛CD／EPI水凝胶，用DSC对肛CD／EPI水凝胶的溶胀过程及水在聚合物网络中的存在状态进行了研究。结果表明，水在溶胀p-CD／EPI聚合物网络的过程中依次形成非冻结结合水、可冻结结合水及游离水。但序CD／EPI

4、水凝胶具有较低的溶胀率，在此基础上，通过引入少量PVA合成出了具有较高溶胀率的p-CD．EPI．PVA凝胶网络。并以伊cD—EPI-PVA为基质，进步一步合成出了肛CD—EPI—PVA／PNIPA互穿聚合物网络(ⅡN)型水凝胶。用红外光谱、DSC、TGA及溶胀实验对上述聚合物的结构与性能进行了研究。结果表明，肛CD．EPI．PVA水凝胶表现出了独特的溶胀特性，其平衡溶胀率(ESR)随温度升高而下降；IPN水凝胶具有温度敏感性，其T。与纯PNIPA的LCST一致，在33℃附近。第三，通过NIPA与少量GMA(甲基丙

5、烯酸缩水甘油酯)共聚将反应活性基团引入到PNIPA大分子链上合成出了具有反应功能的线型聚合物poly(NIPA-co—GMA)：通过EDA(7,--胺)与Mon小6．OTs≯-CD反应合成出了含氨基的清f生物质EDA毋CD。最后通过EDA毋CD与po

6、y(NIPA．CO—GMA)反应，将肛CD键接到PNIPA链上得到了poly(NIPA—co—GMA)／EDA廿CD新型线型聚合物。研究结果表明：在溶液中，poly(NIPA．co-GMA)与EDA-肛CD有较弱的反应性，即使在EDA-fl-CD过量的条件下，也不能

7、使poly(NIPA．CO．GMA)链上的环氧基全部参与反摘要应，因此，合成出线型poly(NIPA—CO—GMA)／EDA-fl-CD聚合物的关键是在poly(NIPA．CO。GMA)与EDA-fl-CD反应结束时加入小分子胺类试剂以消除聚合物链上残留的环氧基。Poly(NIPA-co．GMA)／EDA-fl-CD具有温度敏感性，其LCST与环境pH值有关，环境pH值越高，其LCST越低。Poly(NIPA-co．GMA)／EDA-伊CD及相关聚合物PNIPA和poly(NIPA．CO．GMA)的LCST对Na

8、CI的浓度有明显的线性依赖关系。DSC测试表明，NaCl增加了聚合物相转变过程的焓变(AH)，但NaCl的浓度变化却不会显著影响△H值。有趣的是，在同一NaCl浓度下，poly(NIPA—CO—GMA)／EDA-fl-CD和PNIPA的LCST几乎相同；但发生相分离时PNIPA的△H值明显高于poly(NIPA-co．GMA)／EDA-fl-CD的△H值。另外，通过poly(NIPA-co．AAc)与EAA移CD作用合成出了基于离子相互作用的另～种线型p-CD聚合物Poly(NIPA-co．AAc)／EAA4-C

9、D。Poly(NIPA+GO．AAc)与EAA-fl-CD的离子相互作用依赖于外部环境的pH值，并且离子键的形成可导致poly(NIPA．CO—AA0Tg明显升高。Poly(NIPA-co．AAc)厄AAofl-CD具有PNIPA的温度敏感性及伊cD的包合性。poly(NIPA-co-AAc)／EAAl弘CD提供了可以用多种途径制备并能有效包合客体分子的新型功能高分子材料