炎症与胰岛素抵抗关系研究概况【临床医学论文】.doc

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1、临床医学论文•炎症与胰岛素抵抗关系硏究槪况【关键词】炎症；胰岛素抵抗；综述胰岛索抵抗(insulinresistance,IR)是指胰岛索的外周组织及靶器官或靶组织，主要是肝脏、脂肪组织、骨骼肌对胰岛素的敏感性及反应性降低，致正常量的胰岛素产生的生物学效应低于正常水平。IR是2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)发病中的主要环节，但形成IR的机制复杂，虽然进行了大量的硏究，但至今其分子机制尙未完全阐明。近年来炎症学说备受关注，认为T2DM是一种自身免疫与慢性低度炎症性疾病淇屮，炎症导致胰岛素抵抗是关

2、键因索。1炎症来源胰岛索抵抗是-种慢性非特异性炎症，这种炎症由先天免疫所介导，由炎症因子、免疫系统及脂肪组织所共同参与。目前，胰岛素抵抗所涉及的炎症因子主耍包括：①炎症细胞：单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等，还有近年來随着脂肪因子的不断被发现，认识到脂肪组织不仅是供能量贮存的器官，而且由于同巨噬细胞具有共同来源，也是一种炎症细胞。②细胞因子：INF・a、IL・1、IL-6、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、蛋白纤溶酶原激活抑制物・1(PAI-1)、细胞间黏附因子等。③急性反应蛋白：主要由肝细胞产生，如C

3、RP、纤维蛋白原、血清淀粉样A蛋白、a・酸性糖蛋白等。④脂肪细胞因子：脂联素、抵抗素及瘦素等。1炎症与胰岛素抵抗的相关性TNF・a可由多种细胞如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞及肥大细胞等产生、分泌，近来硏究表明非免疫细胞如脂肪细胞、骨骼肌细胞也具有合成与分泌GTTNF・a的功能。TNF・a的生物学效应是通过与细胞膜上的受体结合后实现的，通常认为是由TNF-R1介导的。INF・a在胰岛素抵抗形成具有重要作用。在肥胖与IR的啮齿动物模型中，脂肪组织中的W・a水平是升高的。在饮食诱导加遗传性肥胖的小鼠模型中，其小鼠存在

4、有INF・a信号遗传缺陷，但能显著改善胰岛素受体（TR）信号转导能力，改善胰岛素敏感性［1］。以及在一些动物模型中，用可溶TNF・a受体中的TNF之后，发现可使胰岛素信号转导增强，从而捉高胰岛素敏感性［2］。国内也有硏究探讨了T2DM患者中TNF・a与胰岛索抵抗的关系，结果显示TNF・a水平在患者中明显升高，是胰岛素抵抗中的重要的危险因素之一，它能加重患者的胰岛素抵抗［3］。以下证据均证明了TNF・a与肥胖、IR及T2DM三者之间直接相关。CRP为急性期反应蛋白，主要由肝细胞在前炎性细胞因子，如TNF、IL-1、TL-6等刺激

5、下所分泌的炎症介质。硏究认为在T2DM患者中，CRP呈低度的慢性炎症，并且是T2DM患者独立的危险因索［4］。同时在一项日本的前瞻性硏究中，也证实了在排除多项混杂因素之后，随着hsCRP含量的增加，发生糖尿病的风险显著提高，可成为T2DM发生的预测因子［5］。IL-6主要来源于单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、T细胞等，活化的单核细胞是其主要来源。脂肪细胞也可分泌，人体总IL-6的30%来自脂肪组织，故肥胖产生的IL-6可明显增加。国内一项硏究表明在T2DM肥胖中，存在更严重的胰岛素抵抗，IL-6水平显著升高‘IL

6、-6与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、BMI、颈动脉中层厚度(IMT)成正相关，在用TZDs治疗后，患者中胰岛素抵抗、IL・6水平明显改善，特别是在肥胖组中，说明了IL-6参与了T2DM胰岛素抵抗的发生［6］。李伟民［7］硏究也证实了IL-6与胰岛素抵抗相关，并且在控制了BMI、体脂含量后，IL-6仍然于ISI相关。1胰岛素信号转导通路胰岛素与靶细胞的胰岛素受体结合导致受体激活燃后启动细胞内的信号转导通路，产生一系列细胞内转导分子与酶促级联反应，将信号在胞内逐级传递并放大，最终将信号传至靶器官而产生一系列生物学效应。胰岛素信

7、号传导通路主要有两条：A.IRS-l-PI3-K-PKB/Akt途径：①胰岛素与IR结合，激活IR的酪氨酸蛋白激酶(PTK)。②PTK除使IR自身磷酸化,还使胰岛索受体底物(IRS)酪氨酸残基磷酸化，主要为IRS-1③IRS是一种接头蛋白，IRS磷酸化的酪氨酸残基可与胞内中含有肉瘤同源区段2(SH2)蛋白质结合、磷脂酰肌醇・3激酶(PI3-K)含有SH2，与IRS・1结合后，PI3-K磷酸化。④PI3-K活化蛋白激酶B(PKB)或Scr/Thr蛋白激酶Akt，该途径主要是调节糖原、脂肪与蛋白质合成。B.经促分裂原活化蛋白激酶(

8、Shc/Raf/MAPK)途径：胰岛素勻IR结合，激活的PTK通过接头蛋白(如She和Grb2)与鸟甘酸交换因子SOS、Ras形成复合物，活化的Ras-GTP启动了Ras-Raf-MAPK途径，该通路主要与细胞的增殖分化相连。1炎症致胰岛素抵抗的分子机制IR或IR后缺陷都可导