炎症与胰岛素抵抗关系研究概况.doc

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1、【关键词】炎症；胰岛素抵抗；综述胰岛素抵抗（insulinresistance,ir）是指胰岛素的外周组织及靶器官或靶组织，主要是肝脏、脂肪组织、骨骼肌对胰岛素的敏感性及反应性降低，致正常量的胰岛素产生的生物学效应低于正常水平。ir是2型糖尿病（type2diabetesmellitus,t2dm）发病中的主要环节，但形成ir的机制复杂，虽然进行了大量的研究，但至今其分子机制尚未完全阐明。近年来炎症学说备受关注，认为t2dm是一种自身免疫与慢性低度炎症性疾病，其中，炎症导致胰岛素抵抗是关键因素。1.炎症来源胰岛素抵抗是一种慢性非特异

2、性炎症，这种炎症由先天免疫所介导，由炎症因子、免疫系统及脂肪组织所共同参与。目前，胰岛素抵抗所涉及的炎症因子主要包括：①炎症细胞：单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等，还有近年来随着脂肪因子的不断被发现，认识到脂肪组织不仅是供能量贮存的器官，而且由于同巨噬细胞具有共同来源，也是一种炎症细胞。②细胞因子：tnf-α、il-1、il-6、单核细胞趋化蛋白-1（mcp-1）、蛋白纤溶酶原激活抑制物-1（pai-1）、细胞间黏附因子等。③急性反应蛋白：主要由肝细胞产生，如crp、纤维蛋白原、血清淀粉样a蛋白、α-酸性糖

3、蛋白等。④脂肪细胞因子：脂联素、抵抗素及瘦素等。2.炎症与胰岛素抵抗的相关性tnf-α可由多种细胞如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞及肥大细胞等产生、分泌，近来研究表明非免疫细胞如脂肪细胞、骨骼肌细胞也具有合成与分泌gttnf-α的功能。tnf-α的生物学效应是通过与细胞膜上的受体结合后实现的，通常认为是由tnf-r1介导的。tnf-α在胰岛素抵抗形成具有重要作用。在肥胖与ir的啮齿动物模型中，脂肪组织中的tnf-α水平是升高的。在饮食诱导加遗传性肥胖的小鼠模型中，其小鼠存在有tnf-α信号遗传缺陷，但能显著改善胰岛素受

4、体（ir）信号转导能力，改善胰岛素敏感性[1]。以及在一些动物模型中，用可溶tnf-α受体中的tnf-α之后，发现可使胰岛素信号转导增强，从而提高胰岛素敏感性[2]。国内也有研究探讨了t2dm患者中tnf-α与胰岛素抵抗的关系，结果显示tnf-α水平在患者中明显升高，是胰岛素抵抗中的重要的危险因素之一，它能加重患者的胰岛素抵抗[3]。以下证据均证明了tnf-α与肥胖、ir及t2dm三者之间直接相关。crp为急性期反应蛋白，主要由肝细胞在前炎性细胞因子，如tnf-α、il-1、il-6等刺激下所分泌的炎症介质。研究认为在t2dm患者中

5、，crp呈低度的慢性炎症，并且是t2dm患者独立的危险因素[4]。同时在一项日本的前瞻性研究中，也证实了在排除多项混杂因素之后，随着hscrp含量的增加，发生糖尿病的风险显著提高，可成为t2dm发生的预测因子[5]。il-6主要来源于单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、t细胞等，活化的单核细胞是其主要来源。脂肪细胞也可分泌，人体总il-6的30%来自脂肪组织，故肥胖产生的il-6可明显增加。国内一项研究表明，在t2dm肥胖中，存在更严重的胰岛素抵抗，il-6水平显著升高，il-6与胰岛素抵抗指数（homa-ir）、bmi、

6、颈动脉中层厚度（imt）成正相关，在用tzds治疗后，患者中胰岛素抵抗、il-6水平明显改善，特别是在肥胖组中，说明了il-6参与了t2dm胰岛素抵抗的发生[6]。李伟民[7]研究也证实了il-6与胰岛素抵抗相关，并且在控制了bmi、体脂含量后，il-6仍然于isi相关。1.胰岛素信号转导通路胰岛素与靶细胞的胰岛素受体结合导致受体激活，然后启动细胞内的信号转导通路，产生一系列细胞内转导分子与酶促级联反应，将信号在胞内逐级传递并放大，最终将信号传至靶器官而产生一系列生物学效应。胰岛素信号传导通路主要有两条：a.irs-1-pi3-k-

7、pkb/akt途径：①胰岛素与ir结合，激活ir的酪氨酸蛋白激酶（ptk）。②ptk除使ir自身磷酸化，还使胰岛素受体底物（irs）酪氨酸残基磷酸化，主要为irs-1，③irs是一种接头蛋白，irs磷酸化的酪氨酸残基可与胞内中含有肉瘤同源区段2（sh2）蛋白质结合，磷脂酰肌醇-3激酶（pi3-k）含有sh2，与irs-1结合后，pi3-k磷酸化。④pi3-k活化蛋白激酶b（pkb）或ser/thr蛋白激酶akt，该途径主要是调节糖原、脂肪与蛋白质合成。b.经促分裂原活化蛋白激酶（shc/raf/mapk）途径：胰岛素与ir结合，激活

8、的ptk通过接头蛋白（如shc和grb2）与鸟苷酸交换因子sos、ras形成复合物，活化的ras-gtp启动了ras-raf-mapk途径，该通路主要与细胞的增殖分化相连。2.炎症致胰岛素抵抗的分子机制ir或ir后缺陷都可导致胰岛素信