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1、改善胰岛素抵抗药物的研究概况【关键词】胰岛素抵抗；,,噻唑烷二酮类；,,双胍类；,,β 关键词：胰岛素抵抗；噻唑烷二酮类；双胍类；β肾上腺素受体阻断剂；中药 近10年来，随着对高血压病、冠心病、糖尿病等疾病的深入研究，胰岛素抵抗（insulinresistanceIR）现象已成为各国学者研究的热点。现代医学研究表明,IR是指胰岛素的外周靶组织对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低,导致正常量的胰岛素产生低于正常的生理效应,常与高胰岛素血症、糖尿病、肥胖症、高血压、动脉粥样硬化、冠心病等并存,是心血管疾病的
2、重要危险因素［1］。据一项大型研究显示,IR在2型糖尿病患者中占69.7%，而在糖调节异常(IGR,空腹血糖减损或糖耐量异常)中占48.6%，在高血压患者中为38.9%，高甘油三酯(TG)/低高密度脂蛋白患者中为69.1%，超重(肥胖)患者中为40.2%［2］。因此，探索如何改善IR的治疗，必然使糖尿病、心血管病的治疗上升到一个新的台阶，开辟一个新的纪元。目前IR的治疗可采取综合的方法，即合理膳食，适量运动，药物治疗。在膳食方面，多食用粗粮、蔬菜(其中的纤维素能延缓肠内葡萄糖的吸收)，并要戒烟，还要强调药物治疗。
3、现就药物在改善IR方面的情况作一概述。 1噻唑烷二酮类（TZD） 目前已开发TZD有曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、塞格列酮、恩格列酮等，其中曲格列酮因严重的肝毒性于2000年被禁用，目前临床上应用的主要是罗格列酮、吡格列酮。罗格列酮能增强机体对胰岛素的敏感性，目前临床上已广泛用于对IR的干预治疗。众学者分别从动物和患者两方面研究了罗格列酮改善IR的作用机制。有学者认为［3］,罗格列酮能显著增加已经降低了的IR大鼠骨骼肌中骨骼肌蛋白激酶B(PKB)表达的影响，PKB的表达，部分恢复受损的胰岛素信号转导,进而明显
4、改善IR。另一学者认为［4］，罗格列酮具有良好的胰岛素增敏作用，是因其具有降低游离脂肪酸，改善胰岛素敏感性的作用,其能增加肌组织UCP-3、肝脏UCP-2的基因表达，表明它增敏的作用可能与肌组织UCP-3表达增强有关。而UCPs是线粒体内膜的质子转运子，在ATP合成过程中它能解偶联电子转移，将物质氧化和ATP合成分离，使氧化产生的能量以热量形式散发出去。应用培养细胞与化学解偶联剂孵育,发现化学解偶联剂能增加细胞摄取葡萄糖的能力。另一研究者［5］通过观察糖尿病患者用罗格列酮治疗前后血糖、血清瘦素、胰岛素变化，了解罗
5、格列酮对糖尿病患者血清瘦素、IR的影响，探讨血清瘦素与IR的相互关系。研究结果表明，用罗格列酮治疗可明显降低糖尿病患者血糖和血清瘦素水平,改善IR。除此之外，现已发现TZD的降糖作用的机制主要为:通过与过氧化物酶增殖物受体γ(PPAR-γ)结合，调节某些特定基因的转录,如脂肪组织中的脂蛋白酯酶、FFA结合蛋白、GluT2，GluT4以及乙酰辅酶A合成酶，从而导致血三酰甘油分解，增加脂肪组织三酰甘油合成，增加胰岛素敏感性；增加糖代谢关键酶基因的转录，提高胰岛素的敏感性；抑制肿瘤坏死因子（TNF）和瘦素基因的表达，促
6、进GluT4在骨骼肌中的表达，提高胰岛素的敏感性；增加脂肪组织解偶联蛋白基因的表达，改善胰岛素的敏感性。 2双胍类 常用的双胍类药物主要是二甲双胍。该药主要通过抑制糖异生和糖原的分解，减少肝糖的输出，促进骨骼肌、脂肪等组织摄取和利用葡萄糖，促进胰岛素与其受体的结合，活化受体B亚基的酪胺酸激酶，促进糖原合成酶的活性和Glucosetransporter21，GluT1，GluT1的转位，从而改善IR；二甲双胍还可轻度减轻体重；体重的减轻、脂肪的减少也可改善IR。 3α-糖苷酶抑制剂 目前临床上应用的α-糖苷
7、酶抑制剂有阿卡波糖、伏列格波糖、本格列醇等。它们主要通过减少葡萄糖的吸收，降低餐后血糖而减轻葡萄糖所诱发的IR，提高高胰岛素血症患者的胰岛素敏感性。 4β-肾上腺素受体阻断剂 近年来开发的第3代不仅具有非选择性β1和β2受体阻断作用，而且对α1-肾上腺素受体也有阻断作用的卡洛地平，在降压效果、预防心肌肥厚、心室重塑、心衰以及对代谢的影响方面均有良好作用，对IR是否具有改善呢？国内学者陈培莉［6］采用自身前后对照研究了58例服用卡洛地平10mg，2次/d，疗程为6周的高血压Ⅰ期或Ⅱ期患者治疗前后血压及血糖、血脂
8、和胰岛素敏感性的变化。其结果表明服用卡洛地平后高血压患者的收缩压（SBP）和舒张压(DBP)的下降,与治疗前对照有差异（P<0.05）；治疗前后空腹血糖、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）无显著性变化，但胰岛素敏感指数（ISI）增加，有差异（P<0.05）,所以，从研究中可以看出，卡洛地平能有
