临床医学论文炎性因子与胰岛素抵抗

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1、临床医学论文•炎性因子与胰岛素抵抗【摘要】炎性因子同胰岛素抵抗紧密相关，互相促进，已经成为近年来硏究的热点，本文就肿瘤坏死因子、白介素6、C反应蛋白等炎性因子在胰岛素抵抗方面的新进展作一综述。【关键词】胰岛素抵抗；肿瘤坏死因子；白介索6；C反应蛋白[Abstract】InflammatOTyfactorandinsulinresistanceareclosedcorrelation,promotedeachother,whichhavebeenahotpointissearchfield,thisartic

2、lereviewsomeinflammatoryfactorsuchasTNF-a,IL・6,CRPinsomenewdevelopmenl・[Keywords】insulinresistance;TNF-a;IL-6;CRP胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)是指机体对一定量胰岛素的生物学反应低于正常预计水平，表现为靶器官或靶组织对胰岛素的敏感性及反应性降低。近来的硏究提示炎性细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF・a)、白介素6(1L-6)、C反应蛋白(CRP)等，在胰岛素抵抗存在的情况下血浆

3、浓度均升高，它们之间的联系引起了学者们的注意。炎性因子Pickup〔1〕首先提出2型糖尿病是一种炎症状态下的疾病，急性炎症反应期的血浆标志物如硅酸、邛F・a、1L-6等炎性因子浓度升高，以后的许多硏究都证实了这样的推断。1999年，Schmidt〔2〕首先进行了这样的试验，7年内对12330例病人进行了硏究，分析糖尿病的诊断同炎性因子的联系'捉示炎性因子的存在能够预示糖尿病的发牛、发展，同时证实了其是动脉硬化的危险因子。近来的硏究〔3〜5〕进一步证实，TNF・a、IL-6、CRP、血清类黏蛋白等炎性因子在胰

4、岛素抵抗及糖尿病的进展中起着重要作用。目前认为，炎性细胞因子的上升可以预示胰岛素抵抗及糖尿病的发展状况，如TNF・a、IL・6可以干扰胰岛素信号传导通路，减弱胰岛素的生理作用，导致胰岛素抵抗及糖尿病病程的进展。1.1TNF-aTNF-a是一种重要的炎性因子和免疫调节因子，当机体处于感染、创伤、肿瘤等应激状态时TNF・a水平升高。TNF・a可产生于单核巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞、脂肪细胞、骨骼肌细胞等。目前的硏究表明其胰岛索抵抗的机制勻以下几点有关：（1）促进胰岛索受体底物蛋白IRS-1及I

5、RS-2的丝氨酸磷酸化，抑制IRS酪氨酸激酚的活性，抑制PI-3K（磷脂酰肌醇3激酶）信号通路活性，导致胰岛素抵抗〔6〕。（2）促进脂肪分解，导致血游离脂肪酸（FFA）增高，FFA氧化增多，增加的脂肪氧化对葡萄糖代谢的氧化及非氧化途径均有抑制作用。抑制脂肪细胞葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达，从而抑制脂肪细胞摄取葡萄糖等〔7〕。（3）刺激细胞因了信号抑制物SOCS（suppressorofcytokinesignaling）的表达，促进IRS的自身降解°SOCS蛋白质家族是新近发现的一类对细胞因子或激素

6、的信号转导具有调控效应的蛋白质，这种抑制效应依赖于该类蛋白质氨基端的SH2结构域和保守的C・末端序列，称为SOCS盒（SOCSbox）结构。硏究表明，该家族蛋白质氨基端的SH2结构域可与Janus激酶（JAK）或特定细胞因子受体结合；竣基端的SOCS盒可以作为接头而与延伸蛋白（elongin）B/C依赖性的遍在蛋白化复合体相互作用'最终可能导致SOCS靶向的蛋白质降解，在细胞的众多正常生理活动或生化反应中起着非常重要的作用〔8〕。含有SOCS盒的蛋白与泛醞（ubiquin）连接甌结合，促进与SH2区结合的I

7、RS-1与IRS-2酪氨酸化，从而将其降解cSOCS介导的IRS蛋白的降解可能是细胞因子诱导IR，进而导致糖尿病的一个机制。SOCS-3与胰岛素受体Tyr960结合，抑制其与1RS-1及1RS-2之间的识别，而SOCS-1可与胰岛素受体的激酶区结合，抑制IRS-2磷酸化。SOCS-1和SOCS-3通过不同机制抑制胰岛素信号转导，从而导致IR〔9〕。（4）证据〔10〕表明，TNF-6Z基因启动子区域308位点及IL-6基因启动子区域124位点的多态性能够使基因过度表达，从而导致胰岛索抵抗。在人主动脉内皮细胞里

8、，TNF不仅仅抑制酪氨酸磷酸化，而且还抑制胰岛素受体本身的基因表达，从而导致IR〔11〕。1.2IL-6IL・6可由各种细胞分泌，包括激活的巨噬细胞、淋巴细胞、脂肪细胞、免疫细胞、纤维原细胞和单核细胞等。IL・6通过下列途径抑制咦岛素的信号传导机制：（1）S0CS-3蛋白可以直接作用于IR-B,IRS-1，抑制胰岛素受体磷酸化及IRS・1酪氨酸的磷酸化、削弱PI-3-K的P85亚单位同IRS-1的联系及随后的AK