炎性因子与胰岛素抵抗

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1、炎性因子与胰岛素抵抗【摘要】炎性因子同胰岛素抵抗紧密相关，互相促进，已经成为近年来研究的热点，本文就肿瘤坏死因子、白介素6、C反应蛋白等炎性因子在胰岛素抵抗方面的新进展作一综述。　　【关键词】胰岛素抵抗；肿瘤坏死因子；白介素6；C反应蛋白　　【Abstract】Inflammatoryfactorandinsulinresistanceareclosedcorrelation,promotedeachother,einflammatoryfactorsuchasTNF-α,IL-6,CRPinsomeneent.　　【Keyidt［2］首先进行了这样的试验，7年内对12330例病人进行了研究，

2、分析糖尿病的诊断同炎性因子的联系，提示炎性因子的存在能够预示糖尿病的发生、发展，同时证实了其是动脉硬化的危险因子。近来的研究［3～5］进一步证实，TNF-α、IL-6、CRP、血清类黏蛋白等炎性因子在胰岛素抵抗及糖尿病的进展中起着重要作用。目前认为，炎性细胞因子的上升可以预示胰岛素抵抗及糖尿病的发展状况，如TNF-α、IL-6可以干扰胰岛素信号传导通路，减弱胰岛素的生理作用，导致胰岛素抵抗及糖尿病病程的进展。　　1.1TNF-αTNF-α是一种重要的炎性因子和免疫调节因子，当机体处于感染、创伤、肿瘤等应激状态时TNF-α水平升高。TNF-α可产生于单核巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、肥大细

3、胞、脂肪细胞、骨骼肌细胞等。目前的研究表明其胰岛素抵抗的机制与以下几点有关：（1）促进胰岛素受体底物蛋白IRS-1及IRS-2的丝氨酸磷酸化，抑制IRS酪氨酸激酶的活性，抑制PI-3K（磷脂酰肌醇3激酶）信号通路活性，导致胰岛素抵抗［6］。（2）促进脂肪分解，导致血游离脂肪酸（FFA）增高，FFA氧化增多，增加的脂肪氧化对葡萄糖代谢的氧化及非氧化途径均有抑制作用。抑制脂肪细胞葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达，从而抑制脂肪细胞摄取葡萄糖等［7］。（3）刺激细胞因子信号抑制物SOCS（suppressorofcytokinesignaling)的表达，促进IRS的自身降解。SOCS蛋白质家族是

4、新近发现的一类对细胞因子或激素的信号转导具有调控效应的蛋白质，这种抑制效应依赖于该类蛋白质氨基端的SH2结构域和保守的C-末端序列，称为SOCS盒（SOCSbox）结构。研究表明，该家族蛋白质氨基端的SH2结构域可与Janus激酶（JAK）或特定细胞因子受体结合；羧基端的SOCS盒可以作为接头而与延伸蛋白（elongin）B/C依赖性的遍在蛋白化复合体相互作用，最终可能导致SOCS靶向的蛋白质降解，在细胞的众多正常生理活动或生化反应中起着非常重要的作用［8］。含有SOCS盒的蛋白与泛醌（ubiquin）连接酶结合，促进与SH2区结合的IRS-1与IRS-2酪氨酸化，从而将其降解。SOCS介导的

5、IRS蛋白的降解可能是细胞因子诱导IR，进而导致糖尿病的一个机制。SOCS-3与胰岛素受体Tyr960结合，抑制其与IRS-1及IRS-2之间的识别，而SOCS-1可与胰岛素受体的激酶区结合，抑制IRS-2磷酸化。SOCS-1和SOCS-3通过不同机制抑制胰岛素信号转导，从而导致IR［9］。（4）证据［10］表明，TNF-α基因启动子区域308位点及IL-6基因启动子区域124位点的多态性能够使基因过度表达，从而导致胰岛素抵抗。在人主动脉内皮细胞里，TNF不仅仅抑制酪氨酸磷酸化，而且还抑制胰岛素受体本身的基因表达，从而导致IR［11］。　　1.2IL-6IL-6可由各种细胞分泌，包括激活的巨噬

6、细胞、淋巴细胞、脂肪细胞、免疫细胞、纤维原细胞和单核细胞等。IL-6通过下列途径抑制胰岛素的信号传导机制：（1）SOCS-3蛋白可以直接作用于IR-β,IRS-1,抑制胰岛素受体磷酸化及IRS-1酪氨酸的磷酸化、削弱PI-3-K的P85亚单位同IRS-1的联系及随后的AKT酶的激活，当SOCS-3蛋白过度表达时，可以抑制胰岛素的信号传导［12］。（2）IL-6可减少细胞核受体mRNA的表达，影响脂、糖代谢酶的基因转录，增加纤维蛋白原的释放，促进内皮细胞释放黏附分子，阻止糖原的合成，降低胰岛素敏感性，最终导致IR［13］。（3）在动物实验［14］中长期给予IL-6的处理，显示脂肪细胞是IL-6的

7、靶细胞，IL-6通过抑制胰岛素信号传导通路成分（IR-b、IRS-1、ERK1/2、Akt/PKB）及葡萄糖转运导致IR。　　1.3CRP血浆里CRP水平的上升可促进巨噬细胞转移抑制因子（MIF）的产生，而MIF又可诱导TNF-α的产生，两者共同调节胰岛素作用，当调节紊乱时，可导致IR。CRP的合成很大程度上依靠IL-6的调制，也受到TNF的调制。IL-6的表达及分泌也受TNF-α的影响，这几种炎