内皮抑素肿瘤抑制作用机制新进展综述.doc

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1、内皮抑素肿瘤抑制作用机制新进展综述何爱彬综述曾昭淳审校（重庆医科大学牛物化学教研室，重庆400016）摘要：内皮抑素通过抑制血管牛成使肿瘤“饿死”，而且不会产牛耐药性，FI前已进入临床实验第一阶段。然而LRelly和follcniBn发现内皮抑素这四年来其抑制肿瘤作用机制仍然不清楚。本文按内皮抑素作用机制不同，就FI前最新一些实验结论做了分类介绍，并提出了存在的问题和H前研究的方向。关键词内皮抑素；整合素；凋亡；shbThereviewofthelatestpossiblemechanismsofendostatininhibitingtum

2、orproliferationbyitspotentantiangiogenicactivityHEAi-bin,ZENGZhao-chun从1997年（TRelly和Folkman发现内皮抑素以来，内皮抑素的研究受到广泛关注。肿瘤体积超过2〜3mm3就需要周围的新牛血管供给营养和牛长因子，内皮抑素正是通过抑制内皮细胞增殖和转移而阻止血管牛成来抑制肿瘤的［1］。最近有人把内皮抑素基因克隆到含有巨细胞病毒启动子的质粒，再转染到鼠肾瘤细胞，能明显抑制肿瘤的牛长，且不会产牛耐药性，再次证明了内皮抑素的抑瘤作用。Berger等人提出内皮抑素抑瘤作用并

3、不影响鼠皮肤伤口愈合［2］。尽管内皮抑素的肿瘤抑制作用得到了充分肯定，而其作用机制仍然没有阐明。1内皮抑素的产牛及分布内皮抑素是1997年0,Relly等人首先从-种血管瘤内皮细胞（hemangioendothelioma,E0MA）ll分离得到的一种多肽，测序表明它为XVTTT型胶原的竣基末端部分，其分子量为20Kd左右。Sasaki报道XVTTT型胶原经组织蛋口酶L和弹性蛋口酶依次酶切产牛内皮抑素，Wen认为内皮抑素的牛成需要经过早期依赖金属离子的蛋白酶，后期依赖弹性蛋白酶两步切断十八型胶原的Ala-His之间的肽键［3］o最近报道I型

4、胶原以及XV型胶原也能产牛有活性的内皮抑素。来源于XV型胶原和XVIII型胶原的内皮抑素都能抑制由FGF-2（纤维牛长因子2）诱导的绒毛膜尿囊上的血管牛成。但是只有后者能结合锌离子和肝索结构；后者比前者对蛋白酶解更帧感。内皮抑素的结合性质也存在多种可能性。有人证实内皮抑素能结合fribulin-1,fribulin-2,heparin,硫酸昔,基底膜蛋白如层粘连蛋白和Perlecan等［4］oKarumanchi的最新研究证实glypican与内皮抑素有一定的亲和性,glypican是一•种细胞表面的蛋白多糖，牛化和遗传学研究证明它的硫酸乙酰

5、肝氨基葡聚糖位点是与内皮抑素结合的关键部位，进一步的研究证实内皮抑素选择性结合肝索分子屮一个特异的含有8个硫酸基团的六糖链序列［5］。2内皮抑素抑制血管牛成而阻止肿瘤牛长的几种可能作用机制内皮抑素通过抑制血管牛成阻止肿瘤的进一步牛长，虽然这一点是充分肯定存在多种可能的机理。首先，内皮抑素可能促进内皮细胞的凋亡，使肿瘤组织周围不能形成血管。其次，内皮抑素可能干扰胞内相关信号传导，阻止内皮细胞运动而抑制血管的形成。还有，内皮抑素可能下调某些基因的表达使得内皮细胞失去转移能力，从而抑制血管牛成。此外内皮抑素还可能抑制某些在血管牛成过程屮起重要作用的

6、酶和蛋白质的成熟和活性。的，但是血管牛成也是一•个多步骤的过程,那么内皮抑素抑制血管牛成也相应2.1内皮抑素促内皮细胞凋亡抑制血管牛成Johan报道用内皮抑素处理肿瘤内皮细胞，发现用三种检测方法（annexin-v荧光素杲硫烈酸盐染色分析；Caspase-3活性检测；末端脱氧核甘转移酶介导的dUTP末端缺口标记分析）可检测到细胞凋亡。同吋Bcl-2家族屮，抑制凋亡相关基因Bcl-2,Bcl-XL表达显著下降，而促凋亡相关基因险x,险d等不受影响［6］。但是在非内皮细胞屮没有发现类似的现象。Johan等人提出内皮抑素促细胞凋亡可能是通过shb衔

7、接子介导的［7］。鼠脑内皮细胞（IBE）用内皮抑素处理后，在S期的细胞数量明显下降。用FGF-2处理过的IBE,用内皮抑素作用10分钟或24小吋均能诱导shb的酪氨酸磷酸化和形成一个包含shb的125KD的复合物。shb有三个关键结构域：氨基末端的pro富积区；中间部位的PTB区（酪氨酸激酶磷酸化位点）；竣基末端的SH2区。实验证实shb的SH2结构域是内皮抑素通过shb介导细胞凋亡必不可少的。同吋其细胞凋亡效应也是依赖于内皮抑素的肝索结合能力的。内皮抑素基因发牛突变的细胞株R158/270A表达产牛的内皮抑素失去了这种结合能力，同时失去了促

8、凋亡的作用。内皮抑素可能就是通过激活FAK（粘着斑激酶）使shb磷酸化的，shb自身磷酸化后，由它再去磷酸化下游一系列与SH2结合的酪氨酸激酶类蛋白，最后激活Cas