内皮抑素的作用机制说明

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1、内皮抑素的作用机制说明内皮抑素抗血管生成治疗已经取得惊人的效果,但其作用机制尚未完全阐明，其可能的作用机制主要有： ①通过下调β-连环素(β-catenin)的转录活性,抑制周期蛋白D1的表达,引起内皮细胞G1期阻滞;　　 ②下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL的表达,诱导内皮细胞凋亡;　　 ③与基质金属蛋白酶2前体蛋白(pro-MMP2)结合形成稳定复合体,阻止pro-MMP2的激活,并抑制MMP2和MMP1的催化活性,从而抑制内皮细胞的迁移;　　 ④与原肌球蛋白结合,破坏微丝结构的完整性,使细胞运动功能丧失,诱导凋亡;　　 ⑤

2、抑制c-myc表达而抑制内皮细胞迁移;　　 ⑥通过肝素结合位点与内皮细胞表面的接头蛋白Shb受体的SH2区域结合,激活酪氨酸激酶信号转导系统,导致内皮细胞G1期阻滞,诱导内皮细胞凋亡;　　 ⑦整合素α5β1在调节bFGF诱导的血管生成中起重要作用,内皮抑素可以和整合素α5β1直接结合,影响内皮细胞同细胞外基质的黏附,抑制内皮细胞的迁移和生长;　　 ⑧抑制VEGF受体KDR/Flk-1酪氨酸磷酸化,从而抑制VEGF与内皮细胞的结合,抑制VEGF诱导的细胞外信号调节激酶ERK活性。 内皮抑素从发现到进入目前Ⅱ期临床试验,短短数年时间,取

3、得的进展令世人倍受鼓舞。实验表明内皮抑素特异性抑制血管内皮细胞作用肯定,对多种依赖血管生成的实体瘤都有抑制作用,且无耐药性和明显毒副作用,为肿瘤的临床治疗开辟了一条新路。随着内皮抑素作用机制的完全阐明,及如何大规模的生产、纯化高效有活性的重组内皮抑素蛋白,如何延长内皮抑素在体内的半衰期,如何选择安全高效的合适载体来进行基因治疗,如何正确地选择适应症和治疗对象等这一系列问题的解决,相信内皮抑素对肿瘤的抗血管生成治疗将有更大的应用前景。