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1、I'hiYlk'3-9$'75}1Ht2074+IH4'31~#;,1111[},reii,nl7}Jk,(),,,,I,[，J川川arv‘u""'1.31,灿)内皮抑素研究新进展王竞综述王金万审校摘要内皮抑素(ES)为内源性抗血管生成物质，体内外试验表明，它具有抑制肿瘤新生血管形成、无细胞毒性、也不产生耐药等特点，已显示良好的临床应用前景。现综述近年有关内皮抑素基础和临床研究新进展关键词内皮抑素;抗血管生成;抑制肿瘤中图分类号R730.5文献标识码A文章编号1000-822512004101-0015-041971年Folkman在新英格兰医学杂志上首先can是一个亲和力较低的
2、糖蛋白受体，其硫酸肝素提出肿瘤生长依赖血管形成的概念。当肿瘤直径超粘多糖是ES结合的关键部位。反义试验研究表明过1--2nun，直接由微环境提供的营养已不能满足glypican在介导ES活性方面至关重要[7I其生长需要，此时肿瘤的生长依赖于新生血管运送1.2产生及来源营养物质。血管生成不仅在肿瘤的生长过程中必ES最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分需，而且在肿瘤的侵袭和转移阶段也发挥作用。血离提纯得到天然存在的多肤。现在可通过基因工程管生成是一个多因素调控、多步骤的复杂过程。这的方法在酵母菌中合成重组人ES，由于产量的提高一过程包括促血管生成因子的分泌、蛋白水解酶的使得临床试验成
3、为可能。分泌和激活、血管内皮外基质降解、内皮细胞迁移、1.3作用机制增殖及新生血管分化成熟。该过程受到“血管生成迄今ES的确切作用机制尚未阐明，但就研究开关”系统精密调控，使促血管生成因子和抗血管生现状来看它在肿瘤血管生成的一系列环节中发挥作成因子保持平衡[[}I用。ES通过抑制内皮细胞迁移、诱导其凋亡，而发内皮抑素(endostatin,ES)为内源性抗血管生挥抗血管生成作用。也有学者提出了一种新的学成物质，通过特异性地作用于内皮细胞，尤其是微血说，认为ES是通过促进新生血管的内皮管腔的稳管的内皮细胞，抑制其迁移，诱导其凋亡，从而抑制定和成熟而发挥抗血管生成作用困，而抑制内皮细
4、血管生成和肿瘤生长[2.31。现就ES在基础和临床胞生长的作用很小川。研究中取得的新进展作一综述。1.3.1对血管内皮生长因子(VEGF)传导通路的1临床前研究影响:ES能下调肿瘤细胞VEGFmRNA和蛋白的1.1化学结构表达[s]，通过减少内皮细胞一氧化氮合成酶(endo-ES是由细胞外基质—硫酸肝素糖蛋白(胶原thelialnitricoxidesynthase,eNOS)在ser1177上磷X%)的浚基末端水解而来，含有184个氨基酸，分酸化，抑制eNOS的激活，显著减少VEGF诱导的子量为20kDaES的晶体结构是一个紧密的球形一氧化氮的释放，从而抑制VEGF介导的内皮细
5、胞折叠结构，其富含精氨酸残基部分与肝素不连续的迁移和血管形成e。ES也能通过直接阻断、7EGF硫酸化区有一定的亲和力，这种结合能阻碍ES抑受体KDRIFlk-1的酪氨酸磷酸化、细胞外信号调节制内皮细胞的迁移作用。ES序列中存在着锌离子蛋白激酶(extracellularsignalregulationproteinki-结合位点，最初认为与锌离子结合是抗血管生成机nase,ERK)和有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-制所必需，后来研究证实锌离子只参与ES的结构activatedproteinkinase,MAPK)的激活，阻断VEGF组成而并非抗血管生成作用所必需4.51。
6、免疫染色介导的信号传导Cio发现，ES位于内皮细胞和基底膜之间及内皮细胞间1.3.2对蛋白水解酶的影响:ES通过结合基质金新形成的连接处[61。内皮细胞上的受体—glypl-属蛋白酶-2(matrixmetalloproteinase-2,MMP-2)催化区阻断MMP-2的激活和催化活性CW，并调节微作者单位:100121北京，中国医学科学院中国协和医科大学血管内皮细胞表面相关的尿激酶型纤溶酶原激活因肿瘤医院内科子(urokinase-typeplasminogenactivator,uPA)和纤万方数据国外N生业蜜二星分股卫塑14勺些经142第1N1ForeignMASki(h
7、1'.1Sc，January2004,VoL31,No.l溶酶原激活抑制因子一I(plasminogenactivatorinhib-管蛋白【atoES还通过促进(3-catenin的降解[”]，损itor-1,PAI-1)的分布，清除灶性粘附上的ul'A受体，害Wnt通路信号传导，影响下游调控基因的表达。下调uPA系统，引起灶性粘附和肌动蛋白张力纤维1.4临床前试验网的解离，发挥抗血管生成活性121体外研究表明，用重组人ES每天1-2次全身1.3.3对内皮细胞迁移的影响:Sar
