内皮抑素和血管抑素抑制类风湿关节炎血管发生的研究

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1、内皮抑素和血管抑素抑制类风湿关节炎血管发生的研究【摘要】血管发生在类风湿关节炎的病理过程中起着重要的作用。内皮抑素(ES)和血管抑素(AG)是内源性血管发生抑制剂，能特异地抑制血管内皮细胞的增殖和迁移、并诱导内皮细胞凋亡，从而发挥抗血管发生的作用。本文就它们的结构、作用机制以及对RA血管发生的影响进行综述。【关键词】血管发生；类风湿关节炎；内皮抑素；血管抑素类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)病理变化为持续性滑膜炎及血管翳形成，尤其依赖于广泛的新生血管网的形成。血管翳具有类似于肿瘤组织的特性，它可侵蚀关节软骨和骨组织，最终

2、导致关节功能丧失。临床研究证实类风湿性关节炎关节内新生血管增生的程度与患者的病情及滑膜增生的程度呈正比。有学者认为，在类风湿性关节炎的发病过程中，血管发生出现得很早，甚至在炎症特异的临床征象和组织学征象出现以前就有了。动物实验证明如果有效地抑制血管翳新生血管生成，则可缓解实验性关节炎，这为临床防治类风湿性关节炎提供了新思路。2002年日本TomohisaSekimoto博士就首先提出了直接抑制血管生成可以治疗类风湿关节炎的观点。Douglas[1]等也认为抑制血管生成是类风湿关节炎的一个潜在的治疗靶点。血管生成抑素和内皮细胞抑素是大分子蛋白前体的酶

3、解片段，也是目前研究得较多的内源性血管生成抑制因子，对类风湿关节炎血管发生具有重要意义。1RA血管发生血管发生是造成滑膜炎、血管翳、骨和软骨破坏的主要原因。血管发生(angiogenesis)是指在原有血管基础上，通过“分支”或“萌芽”形成新的以毛细血管为主的血管系统的过程。血管发生是一个由促血管生成和抑制血管生成因子共同调控的复杂过程[2]。促血管生长因子包括成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管生成素(angiogenin)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、间质金属蛋白酶(MMP)、

4、血管生成素-1(Ang-1)、白细胞介素-8(IL-8)等；而抑制血管生成因子包括γ-干扰素(IFN-γ)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-12(IL-12)、组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP)、血小板第4因子(PF-4)、内皮抑素(endostatin)、血管抑素(angiostatin)等，其中以内皮抑素、血管抑素功能最强[3]。2内皮抑素(endostatin，ES)2.1ES和结构:ES是1997年美国哈佛大学O’Reilly等[4]从鼠血管内皮细胞瘤(EOMA)中分离和提纯出来的一种多肽，分子量为20kD，经氨基酸序列分析提示，ES

5、为ⅩⅧ型胶原C-末端非胶原区(NC)的184个氨基酸片断(132AA-315AA)。在ES的序列中还存在由N端1、3、11三个组氨酸残基和76位的天门冬氨酸残基构成的锌离子结合位点，可能与其种族特异性有关。在ES表面有一个由11个精氨酸残基组成的区域，被认为是ES与肝素高亲和结合的位点，通过这一位点对抗促血管生成因子与肝素的结合，从而抑制血管的生成。2.2ES对RA血管发生的影响:血管发生是类风湿关节炎的重要病理过程，也是造成关节破坏的主要原因，抑制关节内的血管发生有可能成为治疗RA的潜在靶点。ES是目前发现活性的最强的内源性抗血管生成因子[5-6

6、]，对血管发生具有明显的抑制作用，其主要机制在于它通过特异性作用于新生血管的内皮细胞,并抑制VEGF等血管生长因子，从而抑制内皮细胞的增殖与迁移，同时诱导其凋亡，发挥抗血管生成作用。周润华等[5]将ES研磨成粉处理佐剂性关节炎大鼠模型，以小剂量ES治疗组终浓为2.5mg/(kg·d)，大剂量ES治疗组终浓度为10mg/(kg·d)的剂量，分别加入2-4mL生理盐水灌服。他们发现小剂量和大剂量ES治疗组大鼠关节滑膜均无明显肿胀等炎症表现，模型对照组关节滑膜增厚的炎症现象明显。与模型对照组相比，正常对照组、小剂量及大剂量ES治疗组血管内皮细胞生长因子(

7、VEDF)、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达均降低，且下降幅度与ES的浓度呈正相关。此研究结果说明ES可以通过下调VEDF表达、抑制MMP活性来抑制血管发生。夏丽娟等[7]对佐剂性关节炎大鼠皮下注射给予不同剂量的重组人ES(1.25、2.5、5mg/kg)，连续7d，对照组于10天给予氨甲喋呤(Methotrexate，MTX，1.0mg/kg)。重组人ES各剂量组能明显抑制AA大鼠的继发性足肿胀，重组人ES各剂量组可不同程度减少AA大鼠关节滑膜组织高表达的VEGF，还可使滑膜组织的微血管密度减少。重组人ES可

8、显著抑制AA大鼠滑膜组织VEGF的表达及微血管密度，该作用可能与抑制血管翳的生成及减少滑膜细胞表面VEGF的表达有关。由此