内皮抑素肿瘤抑制作用机制新进展综述

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1、内皮抑素肿瘤抑制作用机制新进展综述何爱彬综述曾昭淳审校（重庆医科大学生物化学教研室，重庆400016）摘要:内皮抑素通过抑制血管生成使肿瘤“饿死”,而且不会产生耐药性，目前已进入临床实验第一阶段。然而O’Relly和folkman发现内皮抑素这四年来其抑制肿瘤作用机制仍然不清楚。本文按内皮抑素作用机制不同，就目前最新一些实验结论做了分类介绍，并提出了存在的问题和目前研究的方向。关键词内皮抑素;整合素;凋亡;shbThereviewofthelatestpossiblemechanismsofendostatininhibitingtumorprolife

2、rationbyitspotentantiangiogenicactivityHEAi-bin,ZENGZhao-chun从1997年O’Relly和Folkman发现内皮抑素以来，内皮抑素的研究受到广泛关注。肿瘤体积超过2~3mm3就需要周围的新生血管供给营养和生长因子，内皮抑素正是通过抑制内皮细胞增殖和转移而阻止血管生成来抑制肿瘤的[1]。最近有人把内皮抑素基因克隆到含有巨细胞病毒启动子的质粒，再转染到鼠肾瘤细胞，能明显抑制肿瘤的生长，且不会产生耐药性，再次证明了内皮抑素的抑瘤作用。Berger等人提出内皮抑素抑瘤作用并不影响鼠皮肤伤口愈合[2]。尽

3、管内皮抑素的肿瘤抑制作用得到了充分肯定，而其作用机制仍然没有阐明。1内皮抑素的产生及分布内皮抑素是1997年O’Relly等人首先从一种血管瘤内皮细胞（hemangioendothelioma,EOMA）中分离得到的一种多肽，测序表明它为XVIII型胶原的羧基末端部分，其分子量为20Kd左右。Sasaki报道XVIII型胶原经组织蛋白酶L和弹性蛋白酶依次酶切产生内皮抑素，Wen认为内皮抑素的生成需要经过早期依赖金属离子的蛋白酶，后期依赖弹性蛋白酶两步切断十八型胶原的Ala-His之间的肽键[3]。最近报道I型胶原以及XV型胶原也能产生有活性的内皮抑素。来

4、源于XV型胶原和XVIII型胶原的内皮抑素都能抑制由FGF-2（纤维生长因子2）诱导的绒毛膜尿囊上的血管生成。但是只有后者能结合锌离子和肝素结构；后者比前者对蛋白酶解更敏感。内皮抑素的结合性质也存在多种可能性。有人证实内皮抑素能结合fribulin-1,fribulin-2，heparin,硫酸苷，基底膜蛋白如层粘连蛋白和Perlecan等[4]。Karumanchi的最新研究证实glypican与内皮抑素有一定的亲和性，glypican是一种细胞表面的蛋白多糖，生化和遗传学研究证明它的硫酸乙酰肝氨基葡聚糖位点是与内皮抑素结合的关键部位，进一步的研究证实

5、内皮抑素选择性结合肝素分子中一个特异的含有8个硫酸基团的六糖链序列[5]。2内皮抑素抑制血管生成而阻止肿瘤生长的几种可能作用机制内皮抑素通过抑制血管生成阻止肿瘤的进一步生长，虽然这一点是充分肯定的，但是血管生成也是一个多步骤的过程，那么内皮抑素抑制血管生成也相应存在多种可能的机理。首先，内皮抑素可能促进内皮细胞的凋亡，使肿瘤组织周围不能形成血管。其次，内皮抑素可能干扰胞内相关信号传导，阻止内皮细胞运动而抑制血管的形成。还有，内皮抑素可能下调某些基因的表达使得内皮细胞失去转移能力，从而抑制血管生成。此外内皮抑素还可能抑制某些在血管生成过程中起重要作用的酶和

6、蛋白质的成熟和活性。2．1内皮抑素促内皮细胞凋亡抑制血管生成Johan报道用内皮抑素处理肿瘤内皮细胞，发现用三种检测方法（annexin-v荧光素异硫氰酸盐染色分析；Caspase-3活性检测；末端脱氧核苷转移酶介导的dUTP末端缺口标记分析）可检测到细胞凋亡。同时Bcl-2家族中，抑制凋亡相关基因Bcl-2，Bcl-XL表达显著下降，而促凋亡相关基因Bax，Bad等不受影响[6]。但是在非内皮细胞中没有发现类似的现象。Johan等人提出内皮抑素促细胞凋亡可能是通过shb衔接子介导的[7]。鼠脑内皮细胞（IBE）用内皮抑素处理后，在S期的细胞数量明显下降

7、。用FGF-2处理过的IBE，用内皮抑素作用10分钟或24小时均能诱导shb的酪氨酸磷酸化和形成一个包含shb的125KD的复合物。shb有三个关键结构域：氨基末端的pro富积区；中间部位的PTB区（酪氨酸激酶磷酸化位点）；羧基末端的SH2区。实验证实shb的SH2结构域是内皮抑素通过shb介导细胞凋亡必不可少的。同时其细胞凋亡效应也是依赖于内皮抑素的肝素结合能力的。内皮抑素基因发生突变的细胞株R158/270A表达产生的内皮抑素失去了这种结合能力，同时失去了促凋亡的作用。内皮抑素可能就是通过激活FAK（粘着斑激酶）使shb磷酸化的，shb自身磷酸化后，

8、由它再去磷酸化下游一系列与SH2结合的酪氨酸激酶类蛋白，最后激活Caspase引