脂肪酶催化药物合成的研究进展

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1、亿与生物互程2010，VoI．27No．8综述毫论ⅡChemistry&Bioengineering脂肪酶催化药物合成的研究进展熊小龙，杜鹏飞。金鹏-王秋岩，谢恬(1．杭州师范大学生物医药与健康研究中心，浙江杭州310012；2．杭州师范大学生命与环境科学学院，浙江杭州310036)摘要：脂肪酶是工业中常用的生物催化剂，由于其催化的反应类型多样、反应条件温和、催化效率高、具备良好的区域和立体选择性，被广泛应用于药物合成领域。为了跟踪掌握脂肪酶在药物合成领域的最新进展，综述了近5年来脂肪酶在催化合成抗炎镇痛药物、抗抑郁药物、抗茵药物、抗肿瘤药物、维生素类药

2、物及其中间体方面的最新应用，对新构建的工艺实例中脂肪酶的性质和优化的反应条件进行了重点描述。关键词：酶法催化；脂肪酶；药物合成；手性中间体中图分类号：Q556文献标识码：A文章编号：1672—5425(2010)08—0001—07脂肪酶(Lipase，EC3．1．1．3)可以水解三酸甘油为清洁和高效的途径。酯产生脂肪酸、单甘油酯、双甘油酯及甘油，在有机溶近年来，研究人员通过新脂肪酶的筛选、酶固定剂(包括超临界流体)中，亦可催化逆水解反应，例如酯化、反应介质的改变、酰基供体的选择和反应条件(如化、交酯化、氨解、交流酯化及肽解等反应。脂肪酶已温度、水活度、

3、底物摩尔比例和真空气压等)的优化，构广泛应用于食品、造纸、皮革、洗涤剂、化工材料和医药建了许多脂肪酶催化药物合成的优化工艺，脂肪酶在合成等诸多领域，其中，药物合成一直是脂肪酶研究领药物合成领域的研究得到不断拓展和创新。作者在此域的热点。对近5年来脂肪酶催化合成抗炎镇痛药物、抗抑郁药目前，临床上超过60的常用药物为手性药物。物、抗菌药物、抗肿瘤药物、维生素类药物及其中间体通常的化学工艺对手性分子的合成并不理想，存在反的最新研究进展进行了综述。应路径长、重金属催化剂残留和收率低等缺点；而脂肪1脂肪酶催化合成抗炎镇痛药物酶对底物具有高度的立体选择性，只需单步反

4、应就可以高效率地制备出手性产物，这使得脂肪酶在光学纯非甾体类抗炎镇痛药物(Nonsteroidalantiinflam-化合物制备和药物手性转换中具有独特的优势。非水matorydrugs，NSAIDs)是一类具有解热、镇痛、抗炎、酶学的建立和发展，使脂肪酶的这种特性在手性药物抗风湿和血小板聚集作用的药物，主要用于治疗多种及其中间体合成中的地位更加突出。疾病引起的持续性发炎、疼痛和发烧[1]。此类药物大同时，脂肪酶作为生物催化剂具有高度的区域选多因手性中心的存在而具有对映体，比如萘普生、酮洛择性，特别适合于一般化学方法难以实现的多功能化芬、布洛芬和氟比洛

5、芬等。最近研究人员利用脂肪酶合物的合成，能很好地避免多取代产物等副产物的产在手性药物拆分中具有的优势，对合成这四种药物的生。脂肪酶催化反应除具有高度的立体选择性和区域工艺进行了优化，获得了较好的结果。选择性、副反应少等特点外，还具有催化反应条件温1．1脂肪酶催化合成(S)-萘普生和、无环境污染等优越性，可以保证产物的光学纯度和萘普生[(+)a一甲基一6一甲氧基-2-萘乙酸]是世界收率。脂肪酶作为生物催化剂，为化学过程提供了更上应用最多的非甾体类抗炎镇痛药物。临床研究表基金项目：国家自然科学基金资助项目(30900253)收稿日期：2010—04—26作者

6、简介：熊小龙(1985一)，男，安徽六安人，硕士研究生，研究方向：生物酶及催化；通讯作者：谢恬，博士，教授。E—mail：tianxie．hznu@gmail．com。熊小龙等：脂肪酶催化药物合成的研究进展／2olo年■8囊明，(S)～萘普生的生理活性是其对映体的28倍，并作毒性。为单一对映体药物用于人体。在有机溶剂中水解(尺，最近，Long等克隆了粘质沙雷菌ECUl01O的S)一萘普生甲酯是合成(S)一萘普生的理想途径(图1)。一种脂肪酶，并在大肠杆菌中表达，这种重组脂肪酶能立体选择性水解(R，S)-酮洛芬酯合成(S)一酮洛芬(图2)，ee。达到91．

7、6，E达到63，z高达48．2。重组~COOCHr,脂肪酶也表现了很高的立体选择性，这为得到具有更⋯．雩。。H高活性的脂肪酶提供了另外一条途径。Racem沁。pr。xenm吼e、。，[：]Ic。。cH3OH+R—OH图1立体选择性水解(R。S)。萘普生甲酯AlcoholFig．1Enantioselectivehydrolysisof(R。S)’naproxenmethylesterllnCHSalgin等口]用皱褶假丝酵母脂肪酶(CRL)在超临oR界二氧化碳存在下的含水缓冲溶液／异辛烷反应体系中立体选择性水解消旋萘普生甲酯。结果发现，对映Lipases

8、Innmo“ies体比率随着反应时间的延长而升高，对映体选择率(E)为236，转