微波催化药物合成研究进展

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1、微波催化药物合成研究进展huazi发表于2007-5-3119:46:00关键词：微波药物合成化学；微波催化；微波氚标记法；微波组合化学；催化方法组合学　　摘　要　综述了微波辐照技术在药物合成方面的应用和研究进展，以及微波在药物氚标记、组合化学上的应用，并初步展示了微波化学的发展前景.　　微波化学作为化学领域中一门新兴的边缘学科，在即将来临的21世纪中将方兴未艾、蓬勃发展.从1986年GedyeRN及其合作者发现微波照射可以促进有机反应以来，化学家们对微波的催化机制及其应用研究正趋于成熟与完善。其催化机制在于微波的能级恰好与

2、极性分子的转动能级相匹配，这就使得微波能可以被极性分子迅速吸收，从而与平动能发生自由交换，使反应活化能降低，进而使反应活性大为提高.现已有敞开式、密闭式、回流式、管道流动式四种不同类型的微波催化反应装置已进入实验室，并逐步进入药厂、化工厂和其他有关企业.微波药物合成化学是一门颇具特色的药物化学分支.微波有机合成化学与微波药物合成化学没有本质的区别，只是后者对象限制在药物和生物活性分子及其中间体等范围内，当然会有些特殊的研究方法，如微波组合化学及微波氚标记方法等.本文对此领域近几年的研究进展作一综述.　　1　微波催化在药物合成

3、中的应用　　众所周知，一些传统的药物合成方法有的反应复杂、难度大、费时费力，还有的反应进行得很慢甚至难以发生，选用微波催化方法则可大大优化反应条件，加快反应速度，提高反应选择性和反应收率，使过去难以发生或速度很慢的反应得以高速完成，同时还能大大简化后处理过程.这方面研究越来越多，下面按有机药物化学反应主要类型分类叙述.　　1.1　酰化反应　　DayalB〔1〕等利用微波炉由胆汁酸与牛黄酸合成胆汁酸共轭物，整个过程只用了10min，而传统的方法则需30～40h，且产率低.　　在庚醛与苯甲醛的缩合反应中，AyoubiSA等〔2〕

4、发现，用微波技术仅用1min就可得到82%的主产物和18%的自缩合副产物，且反应装置简单，后处理过程容易操作.　　醇的酰化反应是药物合成的重要反应，也是微波催化研究得最多、最成熟的反应类型之一〔3〕，这方面的例子很多.例如：6，11-二氢-11-氰基二苯并〔b,e〕氧杂(艹)/(卓)，经多聚磷酸甲酯(　PPEC　H3)水解后，可以得到三环类高效抗胆碱能药物的重要中间体.传统的加热需较长时间，而在微波照射下，几分钟内就可顺利完成反应，不但缩短了反应时间，而且优化了反应条件〔4〕.二苯羟乙酸酯也是合成药物的重要中间体.传统方法需

5、要对二苯羟乙酸与低碳脂肪醇回流4h，方可得到一定产率的酯.胡文祥〔5〕等用微波照射技术，仅用了10min就完成了反应.　　尼泊金酯类防腐剂由于毒性低、无刺激性及适用于较宽pH范围等特点，广泛应用于食品、化妆品、医药工业.但其传统生产工艺需反应3h，且后处理过程较麻烦，而微波照射则可避免这些问题〔6〕.此外，氰乙酸酯类化合物的合成，通常的加热酯化法需8～10h，改用微波照射后，可缩短到20～30min〔7〕.　　被保护的果糖和取代羟乙酸活化酯在正庚烷中进行酯交换反应，采用微波催化改进后〔8〕，10min即得到了50%～90%的

6、新型抗胆碱能化合物，而传统方法则需要6h也难以完成.　　邻苯二甲酰亚胺己过氧酸是一种优良的漂白剂，它在消毒及卫生保健方面有许多独特的优点，但其合成(N-酰化反应)需在160℃下，加压160kPa，反应5h.胡文祥等〔9〕用微波催化，伴以少量水引发，仅用了5min就得到了60%的产率.　　1.2　消除反应　　BoseAK〔2〕研究发现利用微波技术，可以很容易地将6，6-二溴青霉烷酸转化为主产物cis-6-溴青霉烷酸.不饱和吡喃糖苷的合成为大量天然产物的合成及Diels-Alder反应提供了重要中间体.传统方法需加热4h，产率为

7、44%，而用微波改进后反应仅需14min，产率为88%.　　Jones和Chapman〔2〕将微波技术应用于含羧基的吲哚进行脱羧反应中，反应几乎定量完成.该法很容易得到2-取代的吲哚，它是一种极有用的药物中间体.　　在药物的合成中常常会遇到官能团的保护与脱保护问题，微波可用于加速这类反应.AbenhaimD等〔2〕将该技术应用于三甲基乙酰的脱保护反应中.　　1.3　重排反应　　Abramovitch研究小组对Fischer成环过程中发生的〔3.3〕-σ-重排反应使用了微波技术，结果得到了非常高的产率，反应几乎定量完成.Ipa

8、ktschi〔2〕等对σ-重排反应进行了微波催化，发现仅用5min就得到了95%的高产率.　　粘土用来催化有机反应，已有不少报道.Villemin等〔2〕采用这种方法并以微波辅助进行了Fischer吲哚的合成，用5min得到了85%的产率.　　1.4　立体选择性反应　　Banik〔2〕研究