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1、内质网应激与脑缺血再灌注损伤综述内质网应激与脑缺血再灌注损伤高媛妍700902222摘耍内质网应激是内质网内未折叠或错误折叠蛋白积聚所致。作为对内质网应激的响应，细胞形成了一条称为未折叠蛋白反应(UPR)的自我保护信号转导通路。然而，如果脑缺血诱导的内质网应激严重且持续时间长,UPR不能够维持ER稳态,最终会启动细胞凋亡通路，导致神经元死亡。本文主要就近來研究比较深入的内质网应激中未折叠蛋白质反应及其与脑缺血疾病的关系作一简耍介绍。关键词内质网应激;未折叠蛋白质反应;脑缺血再灌注损伤；细胞凋广内质网(endoplasmicr
2、eticulum,ER)是多数细胞内、细胞表面和细胞外蛋白质合成、加工和转运的主要场所。蛋白的合成从转录水平开始，经过糖基化、折叠或装配成多亚基的聚合物而最终形成内质网高尔基体中间区室运输到高尔基体,在高尔基体内蛋白被进一步的糖基化或磷酸化等修饰，经高尔基体小泡运输到目的地。ER非常敏感,Ca2+耗竭、葡萄糖/营养缺乏、蛋白质糖基化抑制、二硫键形成障碍、蛋白质转运异常等刺激均可导致ER功能失调'即内质网应激(endoplasmicreticulumstress,ERS)oERS可促进内质网对蓄积在网腔内的错误折叠或未折叠蛋白
3、的处理，从而有利于维持细胞的正常功能并使Z存活；但是时间过长的ERS可引起细胞的凋亡。ERS导致蛋白质从内质网到高尔基体运输的障碍和突变蛋白的表达,蛋白质的折叠将会受到很大影响。由于未形成天然构想的蛋白质不能经内质网运输出去，因此导致大量折叠蛋白滞留于内质网中，激活细胞的应答反应，即UPR[l]o1、UPR途径由于内质网应激的发生，细胞在进化过程中形成了高度保守的自我保护的信号转导通路，称为UPR,包括诱导分子伴侣的产生和蛋白质翻译减少等[2]。在真核细胞内，现已发现PERK、IRE1A和ATF6等3种UPR的上游成分，它们
4、均为内质网跨膜蛋白。分子伴侣蛋白GRP78与它们三者的腔内域相连接，并抑制其活性，错误折叠蛋白在内质网腔内的蓄积可导致GRP78与其解离并使其激活，诱导UPR[3]o现已知，哺乳动物的UPR信号转导形成了3条互相联系的通路，分别通过三个跨膜蛋白-IRE1.PERK、ATF6途径介导调整转录和翻译水平。1.1IRE1-XBP1途径IRE1是I型内质网跨膜蛋白,具有丝/苏氨酸特异的蛋白激酶活性和RNase[X.域。在哺乳动物中,IRE1有两个同源体IRE1a和IRE10。IRE1a在所冇组织中广泛存在,IRE1B则仅存在肠上皮细
5、胞屮。在非应激状态下,Bip与IRElp的N端结合形成稳定的复合物，发生UPR时,为折叠蛋白与Bip结合,Bip与IRElp解离导致IRElp蛋白激酶活性被激活。内质网膜上IRE1ci活化后，能特异地剪接XBP-1mRNA,其翻译产物XBP-1能促进含内质网应激反应元件(endo-plasmicreticuIumstress-responsiveelementERSE)的UPR靶分子(如BiP/GRP78)的基因转录，上调内质网分子伴侣蛋白BiP/GRP78等的表达。分子伴侣蛋白表达上调在内质网应激的调节中具冇重要作用，可促
6、进内质网功能恢复⑷。然而JRE1-XBP1途径不仅诱导ER伴侣分子’还可通过诱导EDEM有效应答ERSoEDEM是II型内质网跨膜蛋白，它与错构的糖蛋白的甘露聚糖・8结合并加强错构蛋白的有效降解(ERAD)⑸。1.2PERK途径PERK为I型内质网跨膜蛋白，属于elf2a蛋白激［家族成员。PERK氨基端位于内质网内，存在非配位体依赖性二聚体结构域，可感受ERS信息；胞浆侧的竣基端为丝/苏氨酸特异的蛋白激酶功能域。无ERS时’二聚体化位点被Bip掩盖，无核酸内切酶活性。ERS时’由于大量Bip蛋白与为折叠蛋白的结合’使PERK
7、激活、聚合、磷酸化，并使PERK自身激活磷酸化。研究发现，几乎所冇ERS都是通过PERK蛋白激活,elf2a蛋白磷酸化抑制蛋白质翻译［6］oPERK-/-和elf2a・/•细胞对ERS敏感,对ERS的修复能力下降，细胞中积聚过多的过氧化物，更容易诱导细胞调亡［7］。PERK磷酸化elf2a后，除抑制大部分蛋白翻译外，也能诱导三分之一的UPR基因转录⑻。ERS时,elf2a磷酸化能选择性促进ATF4mRNA翻译。ATF4mRNA广泛存在所冇细胞中’并在elf2a磷酸化吋冇效转录。ATF4能激活并调节CHOP,GADD34表达⑼
8、。1.3ATF-6途径ATF-6是I【型内质网跨膜蛋白，内质网腔竣基端具有多个Bip结合位点和高尔基定位信号’可感知ERS。无ERS时,ATF6和Bip形成稳定复合物，停留在内质网上。ERS时,ER腔内为折叠蛋白堆积导致Bip与ATF6分离，导致ATF6移至高尔基体内，使ATF6活化。在高
