内质网应激在肾脏缺血再灌注和环孢素a损伤中的作用及研究进展

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1、内质网应激在肾脏缺血再灌注和环孢素A损伤中的作用及研究进展摘要：肾脏缺血再灌注损伤为急性肾损伤最常见的病因之一，亦为肾移植手术屮难以规避的损伤，其不仅延迟移植肾功能的恢复，而且会导致急、慢性免疫排斥反应和肾功能异常。环孢素A仍是肾移植术后预防免疫排斥反应的主要药物，长期使用会造成肾损害。内质网作为真核细胞生物中保持内环境稳定的重要细胞器，其稳态系统易受到许多因素如缺氧、氧化应激和药物刺激的影响而失衡，形成内质网应激。本文拟对内质网应激在肾脏缺血再灌注和环孢霉素A损伤屮的作用及研究进展做一综述。关键词：内质网应激；肾缺血再灌注；环孢素A;自噬；凋亡1绪论在真核

2、细胞中，未折叠蛋白以及错误折叠蛋白的积聚引起内质网(endoplasmicreticulum,ER)一系列功能的紊乱，称为内质网应激(ERstress,ERS)［1］。ERS与多种疾病相关，如糖尿病、动脉粥样硬化及缺血再灌注损伤(ischemiareperfusioninjury,IRI)等。由ERS诱导的细胞凋亡己被研究证实是IRI的重要发病机制［2］。肾脏IRI作为急性肾损伤的常见原因之一，可导致移植肾功能排异、炎症，最终引起慢性肾功能不全［3］。各种肾脏疾病可诱发ERS,包括肾小球肾炎、糖尿病肾病、IRI及环孢素A(CyclosporineA,CsA)

3、治疗引发的肾损伤。CsA作为韩调神经磷酸酶抑制剂之一，临床广泛应用于肾移植术/r；•提高肾移植患者的存活率。然而CsA对肾脏、肝脏、以及祌经系统均有潜在毒性，长期大剂量使用会加重肾损伤。因此，为寻找更安全有效的肾病治疗手段，越来越多的学者开始关注该类肾脏损伤机制的研究。己有研宄发现多种细胞器的应激包括ERS、线粒体应激等与肾脏IR和CsA肾损伤密切相关，因此，深入研究细胞器的应激反应将有助于更详细地了解肾脏损伤的机制，为治疗疾病提供新的靶点和策略。2ERS缺血缺氧、氧化应激、钙超载等因素均为ERS发生的重要环境刺激。机体针对这一应激反应所做出的适应性应答为未

4、折叠蛋0反应(unfoldedproteinresponse,UPR),减轻蛋白错误折叠所带来的不良影响［1］。细胞通过减少蛋白质合成，增加帮助蛋白质折叠的分子伴侣等方式缓解内质网压力，因而适度ERS是维持内质网稳态的一种保护机制［4］。当ERS强度过大，超过细胞自身的调节能力，进而激活凋亡信号快速去除受损细胞器，引起细胞凋亡［5］。2.1ERS的生存途径RNA依赖的蛋白激酶样激酶(PKRlikeERkinase,PERK)、肌醇需要性激酶(inositolrequiringenzymebIRE1)和活化转录因子6(activatingtranscripti

5、onfactor6,ATF6)这3种跨膜蛋白是ER腔内蛋白聚集的感受器。生理情况下跨膜蛋白分別与糖调节蛋白(glucoseregulatedprotein78,GRP78)等伴侣分子结合而处于无活性状态，当ER腔内出现大量未折叠或错误折叠蛋白时，伴侣分子与跨膜蛋白解离，活化的PERK、IRE1及ATF6进一步触发UPR。PERK与GRP78解离后，活化的PERK使其niRNA的翻译受到抑制，并磷酸化下游真核起始转隶因子2a(Eukaryotictranslationinitiationfactor2a,cIF2a)进而失活，从而衰减蛋白质的翻译过程［6］。I

6、RE1解离后活能从X盒结合蛋白1（XBP-1）mRNA中特异性剪切核苷酸，编码转录因子XBP-1，进而与特异性UPR元件结合，诱导内质网的转录程序。ATF6在从内质网转移至高尔基体的过程屮被跨膜蛋白酶所裂解，释放出活性ATF6并结合于内质网应激元件，激活ER分子伴侣基因的转录，见图1。图1ERS生存途径2.2ERS的自噬途径自噬是由应激刺激（营养缺乏、ERS、氧化应激以及病毒感染等）而产生，通过溶酶体降解细胞自身的组成，在细胞生长发育、内环境稳态屮发挥调节作用并维持合成与降解之间的平衡。在肾脏中自噬能降解错误蛋白的折叠，有利于急性肾损伤的恢复［7］。Chan

7、clrika在体外培养的肾小管上皮细胞模型中发现，RRS诱导的自噬对细胞具有促存活作用。与野生型细胞相比，自噬缺陷的细胞在受到ERS刺激时会增强caspase-3的活化和细胞死亡，进一步支持了ERS诱导的自噬对细胞具冇保护作用。同样在小鼠IR模型屮，ERS诱导的自噬能明显改善肾脏IRI以及肾功能。在应激条件下，自噬通常被认为是促进细胞存活的适应性存在。然而过度ERS诱发的自噬反应可以导致细胞死亡［8］，进而加重肾脏IRI。2.3ERS的凋亡途径作为ERS的重要信号分子，跨膜蛋白并没有直接参与，而是通过激活相应的下游的信号分子来完成凋亡程序。PERK激活下游的

8、eIF2a和活化转录因子4（Activatingtr