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1、国外医学#老年医学分册2009年9月第30卷第5期)193)综述与编译*内质网应激与衰老重庆市第三军医大学第三附属医院肾内科(400042)张光明综述何娅妮审校摘要内质网应激是内质网蛋白加工的质控机制。衰老原因和机制极为复杂,本文综述了内质网应激和衰老的关系。包括:衰老进程存在慢性内质网应激;衰老时内质网应激功能减退,转而影响衰老;衰老时内质网应激保护效应减退,损害效应增强;内质网应激促进衰老。能量限制延长寿命的机理之一是能量限制减轻内质网应激。关键词内质网应激;衰老;能量限制衰老(aging,senescence)又称老化,是指在1衰老进程存在慢性
2、ERS[1]正常状况下生物发育成熟后,随年龄增加,自身机衰老本身就是一持续应激过程。Hsieh等研能减退,内环境稳定与应激能力下降,结构、组分究发现没有内源或外源刺激情况下,衰老组织表现渐进退变。衰老过程在整体、组织、细胞和分子水慢性应激状态,指出衰老本身就是一持续应激过平皆有所体现,随年龄增加,器官、组织的实质细程。包括内质网蛋白质在内的细胞DNA和蛋白质胞数、反应敏感性及功能均逐步下降。等生物大分子随增龄氧化损伤增加,一方面细胞内内质网应激(endoplasmicreticulumstress,损伤蛋白积累,另一方面由于内质网分子伴侣损伤ERS)
3、是指多种原因导致内质网稳态失衡,内质网也增多,内质网蛋白加工和质控功能下降,处理错内积累大量的未折叠蛋白质,激发内质网应激或未误和未折叠蛋白的能力下降,必将导致损伤和未折折叠蛋白反应(UPR),通过3条信号传导通路[2]叠蛋白堆积,引发ERS,实验证实内质网分子PERK、IREl和ATF6,启动3种保护效应来减轻伴侣包括GRP78、蛋白质二硫键异构酶(PDI)和损害:¹内质网伴侣上调;º蛋白翻译抑制;»启钙网织蛋白氧化的损伤随年龄增加。在Ikeyama[3]动内质网相关蛋白降解(ERAD)。当ERS过强或的实验中,发现衰老时老鼠肝细胞CHOP的基础表
4、持续时间过长,超过ERS的保护效应则凋亡发生。达水平增高,提示衰老机体存在慢性ERS。此外,任何病理或药理损伤能引发ERS,这种损伤可以是[4]Naidoo的实验也发现衰老小鼠基础状态时CHOP急性或慢性。能引起急性应激的损伤包括:低氧、表达和激活的caspase-12增高,也提示衰老小鼠缺血、钙耗竭和糖剥夺,它们能快速激活UPR;存在慢性ERS。相比而言,慢性ERS也是由于稳态改变引起的,2衰老时ERS保护效应减退,损害效应增强不需要未折叠蛋白的明显积累。能引起慢性ERS[5]Hussain等发现衰老时老鼠组织真核起始因的损伤包括:内质网伴侣或其底
5、物的基因突变,病子eIF2a的含量下降;eIF2a激酶水平增加,但活毒感染,各种神经变性疾病,正常细胞如免疫细性不增加,eIF2a磷酸酶增加,如GADD34含量增胞、内分泌细胞和肝细胞的分化和维持。在慢性加,因而衰老组织eIF2a磷酸化也下降。促凋亡蛋ERS时ERS能被持久耐受数天到数年。即使少数白CHOP和JNK含量增加。相比之下年轻老鼠的细胞死亡,大多数细胞最终能适应应激存活下来。组织eIF2a磷酸化水平较高,故促生存的ATF4和BIP水平也较高。特异抑制eIF2a磷酸化酶活性以*国家自然科学基金资助项目(NO:30771002)增加eIF2a磷
6、酸化,可以避免内质网应激介导的凋)194)国外医学#老年医学分册2009年9月第30卷第5期亡,提示eIF2a磷酸化是保护性机制。这些结果说究其对ERS剂毒胡萝卜素和衣霉素的反应。发现明年轻老鼠的组织ERS适应机制更有效,而衰老衰老肝细胞比年轻肝细胞死亡率高,说明衰老细胞老鼠的组织ERS适应机制减退,但促凋亡机制增对ERS耐受性下降,敏感性增加。这是由于衰老强,故对ERS耐受性减退,对ERS更敏感。肝细胞的CHOP表达无论是在没有ERS还是发生[4][5]Naidoo等对年轻和衰老小鼠分别给予急性ERS时,均比年轻肝细胞高。Hussain等的研究睡眠
7、剥夺,观察UPR反应时分子伴侣、翻译抑制、也表明衰老小鼠在基础水平时CHOP表达和激活的ERAD及促凋亡蛋白的变化。发现在年轻小鼠急性caspase-12就已经较高,急性睡眠剥夺后CHOP睡眠剥夺激活UPR,衰老小鼠急性睡眠剥夺没有表达,激活的caspase-12增高更明显,说明衰老[3]激活UPR。¹在分子伴侣表达方面:年轻小鼠急肝细胞ERS损害效应增强。Ikeyama等实验也证性睡眠剥夺后BIP/GRP78表达上调,相比之下,明鼠肝细胞CHOP的基础表达水平和氧化应激时表衰老小鼠基础BIP/GRP78表达减少,衰老小鼠急达水平均是衰老时高于年轻时
8、。这些结果都说明衰性睡眠剥夺BIP/GRP78表达不增加,说明衰老小老时促凋亡蛋白表达增强,ERS损害效应增
