内质网应激-与心血管疾病-唐朝枢

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1、内质网应激—与心血管疾病EndoplasmicReticulumStress，ERS唐朝枢北京大学医学部生理与病理生理学系北大医院临床医学研究所1基因组学和蛋白质组学的发展推动了生物医学的进步基因组关联研究(Genome-wideAssociationStudy,GWAS)对复杂性疾病成套DNA和全基因组测序和扫描，建立世界资源共享的相关疾病的基因变异数据库-dbGAP。5-10年内鉴定出人类各重要疾病的主要基因及其变异类型。十几个国家“癌基因组计划”(ICGC)10-15年，计划对十几种肿瘤，25000个样本全基因组序列和SNP分析。人们对此寄

2、予巨大的期待和希望。2GWAS（2005），公布了乳腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症等几十种疾病的结果。累计9900篇论文；确定了一系列疾病发病的致病基因、相关基因、易感区域和SNP的变异。我国十一五优先安排，获得银屑病的结果。反思：NEJM(09.4.15)和Nature(09.5.12)：全基因组分析高出低入，所得结果庞杂无序，多数的基因变异与疾病并不关联。实施的100余项GWAS的结果，许多是罕见的基因变异而不是关键基因，部分变异仅与疾病危险因子、诱发或影响因子有关，而不是疾病直接相关联的基因。3例：高血压[PLoSOne.

3、2009Jun29;4(6):e6034.]160generegions(genicregion+/-10kb)covered2,411SNPsacross11.4Mb.Markerdensitiesingenesvariedfrom0(n=11)to0.6SNPs/kb.ThelackofassociationsinBPcandidategenesmaybeattributedtoinadequatemarkercoverageonthegenome-widearrays,smallphenotypiceffectsofthelociand/o

4、rcomplexinteractionwithlife-styleandmetabolicparameters.调整：以“外显子”为全基因组分析的中心。但是基因的改变不仅在外显子，不限于单核苷酸序列的变化，在内含子、非编码区，特别有功能的非编码区的结构和功能改变也重要。不能急功近利，而应回归理性，进行更长远的科学研究。以疾病表现型为靶的全基因组关联研究是目前转换医学研究的重要任务。4内质网应激EndoplasmicReticulumStress，ERS5内质网应激(endoplasmicreticulumstress,ERS)机体应激----机体

5、调动内源性防御性体系对损伤的抵抗或适应性反应[下丘脑—神经内分泌体液]应激相关性疾病physicalS,mentalS,oxidativeS,metabolicS,andgenotoxicS,….细胞应激细胞-生命的最基本单位细胞器反应--核应激,线粒体应激,内质网应激ER--细胞脑；ER—Mt对话as脑肠对话ERS—细胞应激的始动（/共同）环节ER内环境的稳定是实现ER功能的保证，ERS反应实际上一种亚细胞水平上的保护性手段[调动细胞的防御体系]6内质网应激的研究进展ERS广泛参与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、双相性精神障碍、朊病毒病、糖尿

6、病、代谢综合征、肿瘤、酒精中毒、药源性脏器损伤、病毒感染、遗传性高酪氨酸血症等发病7内质网功能蛋白合成与修饰固醇代谢细胞内Ca2＋调节调节自由基生成启动凋亡始动线粒体应激（ER-Mitosignaling)始动核应激(ER-Nuclearsignaling)合成与组装应激蛋白分子可兴奋组织富含ER/SR：神经腺体肌肉8ChristopherC.Glembotski.Circ.Res.2007;101:975-984EndoplasmicReticulumStressintheHeart------doubleedgedsword9ERS激活的信号

7、通路细胞环境改变：缺血缺氧温度渗透压中毒等[细胞应激原]（一）Unfoldedproteinresponse,UPR错误折叠与未折叠蛋白质不能按正常途径出内质网从而在其腔内聚集所致的细胞器之间的信号转导通路，涉及内质网与胞核、核糖体、高尔基体等多种细胞器的信号传递。（二）ER-overloadresponse，EOR蛋白质在内质网膜内聚集所致。EOR的效应是激活转录因子NF-κB，与ERS时Ca2＋贮释放以及活性氧产生有关。10TheUPRpathwayinmammaliancellsZhaoLH,etal.CurrentOpinioninCel

8、lBiology2006;18:444–45211ProteintraffickingfromtheERMALHOTRAJD,etal.