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1、SAGE-HindawiAccesstoResearchInternationalJournalofInflammationVolume2011,ArticleID259462,8pagesdoi:10.4061/2011/259462EndoplasmicReticulumStress-RelatedInflammationandCardiovascularDiseases内质网应激相关炎症和心血管疾病TomomiGotoh,1,2MotoyoshiEndo,1andYuichiOike11DepartmentofMolecularGenetics,GraduateSchoolofMedical
2、Sciences,KumamotoUniversity,Honjo1-1-1,Kumamoto860-8556,Japan2DepartmentofSchoolHealth,FacultyofEducation,KumamotoUniversity,Kumamoto860-8555,JapanCorrespondenceshouldbeaddressedtoTomomiGotoh,tomomi@gpo.kumamoto-u.ac.jpReceived26March2011;Accepted3May2011AcademicEditor:IchiroManabeCopyright©2011Tomo
3、miGotohetal.ThisisanopenaccessarticledistributedundertheCreativeCommonsAttributionLicense,whichpermitsunrestricteduse,distribution,andreproductioninanymedium,providedtheoriginalworkisproperlycited.1.Introduction内质网（ER）是真核细胞内多数蛋白质合成、加工和转运的场所。成熟的蛋白质由内质网分泌后进一步转运到细胞膜、高尔基体和溶酶体。此外，内质网尚有一些其他的重要功能，如参与新生蛋白质的
4、裂解，糖基化，二硫键的形成以及新生肽链的折叠和组装。其中BIP（ER-resident热休克蛋白70（Hsp70）家族分子），GRP94（ER-resident热休克蛋白90（Hsp90）家族分子），钙网蛋白，钙联接蛋白和蛋白二硫键异构酶（PDI）等ER内的分子伴侣有助于提高ER对蛋白的折叠能力。蛋白质成熟过程依赖于管腔内微环境的变化，如钙Ca2+浓度，氧含量，和氧化还原反应的稳态。ER中的高浓度Ca2+对于分子伴侣钙网蛋白、钙联接蛋白以及PDI而言是所必需的。而内质网中氧化还原电位则会影响二硫键的形成。那些非折叠或错误折叠的蛋白质将不能被传递到高尔基体和而被滞留在ER中。内质网腔内聚集的异常
5、蛋白会干扰ER的功能，并对细胞的存活产生威胁。当未折叠蛋白质在内质网蓄积时会激活一种细胞内内质网信号转导系统,即未折叠蛋白质反应(UPR)，从而起到保护细胞的作用。但剧烈或者持久的ERstress，能诱发细胞凋亡机制，引起细胞死亡，清除损伤细胞，达到保护周边残存细胞目的。内质网应激诱导的细胞凋亡将造成大量的细胞损失，以致组织器官的功能受损，最终引发糖尿病、脂肪肝、炎症性疾病、缺血性疾病以及神经退行性疾病等多种病理过程的发生。有趣的是，最近研究表明ERS不仅直接诱导细胞凋亡，而且也能引发炎症和自噬的发生。炎症是机体对于外界刺激的一种防御性反应。炎症的发生有利于致病因子的消除。根据炎症反应所持续时
6、间的不同可分为急性和慢性两种。当致炎因子持续存在并且损伤组织难以恢复正常状态时则会迁延为慢性炎症。在慢性炎症过程中巨噬细胞和淋巴细胞扮演着非常重要的角色。最近报道指出慢性炎症是心血管疾病、癌症、代谢性疾病等多种疾病的基本病理过程。已有结果表明ERS与多种慢性炎症疾病的发生密切相关有关。ERS诱导的转录因子CHOP/GADD153参与了其自身介导的细胞损伤，并且与细胞代谢和炎症反应有关。因此，CHOP与很多因素所致心血管疾病和代谢性疾病的的发生发展密切相关。本研究旨在探讨心血管领域内包括CHOP在内的ER-stress通路中与炎症相关的各种分子。2分子机制ER膜上存在三种感受腔内未折叠蛋白堆积的
7、感受器蛋白,即跨膜蛋白激酶1(inositolrequiringenzyme1,IRE-1ɑ,又称核酸内切酶)、激活作用转录因子(activatingtranscriptionfactor-6,ATF-6)和双链RNA依赖的蛋白激酶样ER激酶(PKR-likeERkinase,PERK)。当感受器蛋白受到缺氧、氧化应激等刺激信号时，引发内质网功能紊乱，导致非折叠或错误折叠蛋白在腔内聚集。这些蛋白的
