心血管疾病与内质网应激

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1、心血管疾病&内质网应激EndoplasmicReticulumStress唐朝枢北京大学医学部生理与病理生理学系北大医院临床医学研究所1内质网应激(endoplasmicreticulumstress,ERS)机体应激----适应性反应应激相关性疾病:包括多数心脑血管疾病,退行性疾病和糖尿病等细胞应激细胞--生命的最基本单位细胞器反应--核应激,线粒体应激,内质网应激学术界有人认为内质网是细胞内的中枢，内质网活动可能控制线粒体和核的活动，类似于有人认为胃肠道可控制大脑，特别是大多数肠-脑肽，即肠-脑对话E

2、RS—细胞应激的始动（/共同）环节ER内环境的稳定是实现ER功能的保证，ERS反应实际上一种亚细胞水平上的保护性手段2内质网功能蛋白合成与修饰固醇代谢细胞内Ca2＋调节调节自由基生成启动凋亡始动线粒体应激（ER-Mitosignaling)始动核应激(ER-Nuclearsignaling)合成与组装应激蛋白分子3ChristopherC.Glembotski.Circ.Res.2007;101:975-984EndoplasmicReticulumStressintheHeart------double

3、edgedsword4ERS激活的信号通路（一）Unfoldedproteinresponse,UPR错误折叠与未折叠蛋白质不能按正常途径出内质网从而在其腔内聚集所致的细胞器之间的信号转导通路，涉及内质网与胞核、核糖体、高尔基体等多种细胞器的信号传递。（二）ER-overloadresponse，EOR蛋白质在内质网膜内聚集所致。EOR的效应是激活转录因子NF-κB，与ERS时Ca2＋贮释放以及活性氧产生有关。5Theunfoldedproteinresponsepathwayinmammaliance

4、llsZhaoLH,etal.CurrentOpinioninCellBiology2006;18:444–4526ProteintraffickingfromtheERMALHOTRAJD,etal.ANTIOXIDANTS&REDOXSIGNALING.2007;9(12):2277-22937（三）固醇调节级联反应ER膜含有sterolregulatoryelementbindingprotein（SREBP）和SREBPcleavage-activatingprotein（SCAP）。ERS时在E

5、R膜表面合成的胆固醇耗竭，激活了SREBP，其与SCAP形成复合物，进而被酶解成为转录因子进入胞核，与靶基因的固醇调节元件结合，增强靶基因转录。8CellDeathandDifferentiation.2006;13:363–373ERstresssignalingpathway9MammalianresponsepathwaysforERstressHiderouYoshida.FEBSJournal.2007;274:630–65810ERS的效应（一）诱导应激蛋白表达内质网分子伴侣，如glucose

6、-regulatedprotein/immunoglobulin-bindingprotein（GRP78、GRP94）、ERp29、ERp72、calreticulin、calnexin和ORP150（oxygen-regulatedprotein）、HSP与蛋白加工和Ca2+相关的酶，如proteindisulfideisomerase(PDI）、SERCA其它:HO-1、stress-associatedERprotein1(SERP1）、Herp、胞浆蛋白和核蛋白等（二）抑制蛋白质翻译是UPR的另

7、一主要效应，其途径一是eukaryotictranslationinitiationfactor2α(eIF2α)被双链RNA激活的蛋白激酶(PKR)或PKR样ER激酶(PERK）磷酸化而激活；二是Ire1β酶切28S核糖体RNA意义：减轻ER内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤11（三）NF-κB激活的效应NF-κB是EOR的核心靶因子，也是免疫-炎症反应的核心转录因子（四）影响脂类代谢固醇调节级联反应所激活的转录因子SREBP的靶基因包括：胆固醇合成酶系的基因，脂肪酸合成酶系的基因，与细胞摄取胆固醇和脂

8、肪酸相关的蛋白的基因等意义：调节胆固醇和脂肪酸的合成与摄取，影响生物膜合成(五）ERS&[Ca2+]i调节和氧化应激反应12（六）过强/持续ERS诱导细胞凋亡ER含有促凋亡因子如caspase-12、CHOP/GADD153、Cnx1;也含有抑制因子如BaxinhibitorI、Bap31、GRP78、PDI、ORP150ERS过强时促凋亡机制占主导：激活Caspase-12:ERS使胞浆caspase-7转位至ER表面，酶