内质网应激氧化应激及jnk通路与2型糖尿病

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1、内质网应激氧化应激及JNK通路与2型糖尿病侯志强 李宏亮 李光伟卫生部中日友好医院内分泌代谢病中心胰岛β细胞功能受损和外周组织胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2DM)发病中的两个重要方面。目前研究发现T2DM时内质网应激（endoplasmicreticulumstress,ERS）和氧化应激（oxidativestress）被激活，而且二者之间可相互作用相互影响，并共同活化了c-Jun氨基端激酶（c-JunN-terminalkinasse,JNK）通路参与了T2DM的发生发展。本文将内质网应激、氧化应激及JNK通路在

2、导致胰岛β细胞功能受损及外周胰岛素抵抗中的作用及机制作一综述。1．内质网应激与2型糖尿病内质网（endoplasmicreticulum，ER）是真核细胞中蛋白质翻译合成和细胞内钙离子的储存场所，对细胞应激反应起调节作用。ERS是指由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。目前研究发现ERS在T2DM的胰岛β细胞功能受损、调亡及外周胰岛素抵抗中占据着重要的地位[1,2]。1.1    内质网应激与胰岛β细胞   胰岛β细胞具有高度发达的内质网，在正常生理情况下，机体可通过ERS的PERK（RN

3、A激活蛋白激酶的内质网类似激酶）-真核细胞翻译起始子（eIF2）磷酸化途径影响胰岛素的合成，调节β细胞胰岛素分泌功能[3]。但是，过度的ERS可能导致胰岛β细胞功能受损，甚至细胞调亡。ScheunerD等[4]研究发现eIF2α突变纯合子鼠其胚胎和新生鼠体内均存在着严重的β细胞缺乏及胰岛素含量显著降低，杂合子突变鼠在高脂喂养后尽管胰岛的大小与野生型鼠无明显差别，但单个胰岛中胰岛素含量较野生型降低，而且葡萄糖和精氨酸刺激后胰岛素的分泌也明显减弱，从而提示eIF2α在高脂诱导的胰岛功能损伤中起到了保护作用。I型跨膜蛋白

4、激酶/核糖核酸内切酶（IRE1）是ERS中另一条重要的调节β细胞胰岛素合成的途径。LipsonKL等[5]发现急性血糖升高可活化β细胞IRE1信号通路，从而促进胰岛素的合成，而阻断IRE1通路后可明显减低胰岛素的合成，说明IRE1信号通路参与了β细胞胰岛素合成，并可能成为改善β细胞功能的治疗靶点。ERS通过CHOP，JNK和Caspases途径介导的β细胞调亡是导致糖尿病发病另一重要机制[6]。研究发现杂合子Akita小鼠，由于胰岛素2基因突变干扰了胰岛素A，B链间的二硫键形成，使胰岛素蛋白错误折叠，加重内质网应激

5、，诱导CHOP表达增强导致β细胞调亡，促进了Akita鼠自发性糖尿病的发生，而在CHOP敲除小鼠中诱导Akita突变后，可保护β细胞数目并使得高血糖发生被延迟[7]。此外，FornoniA等[8]在体外应用JNK的抑制性多肽（L-JNKI）处理鼠的胰岛及β细胞，发现L-JNKI可提高胰岛β细胞的存活率。1.2    内质网应激与胰岛素抵抗ERS不仅参与调节胰岛β细胞功能衰竭及介导β细胞调亡，而且与T2DM外周胰岛素抵抗密切相关[9,10]。OzcanU等[1]发现肝细胞发生ERS时胰岛素受体底物1（IRS-1）的酪

6、氨酸磷酸化明显降低，而JNK依赖性的丝氨酸磷酸化是升高的；而给于合成抑制剂SP600125或抑制性多肽-JIP阻断JNK通路后，可逆转ERS引发的上述变化，提示ERS可通过促进JNK依赖性的IRS-1丝氨酸磷酸化而影响胰岛素的受体信号通路，导致胰岛素抵抗。X-盒结合蛋白-1（XBP-1）是一种调节多种基因表达的转录因子，是调控ERS的关键因子。OzcanU等[1]还发现高脂喂养的XBP-1基因突变杂合子（XBP-1+/-）小鼠同XBP-1+/+鼠比较，肝脏中的PERK磷酸化水平和JNK活性均显著增加，IRS-1酪氨

7、酸磷酸化和Akt丝氨酸磷酸化均降低。进一步说明ERS可通过JNK通路活化导致细胞胰岛素受体信号通路抑制。氧调节蛋白150（ORP150）是一种内质网分子伴侣，研究表明ORP150可保护细胞免受ERS所致损伤。NakataniY等[11]给予C57BL/KsJ-dbdb肥胖糖尿病鼠表达ORP150的腺病毒（Ad-ORP）后发现肝脏中ORP150表达明显增加，而且与表达绿色荧光蛋白（GFP）的腺病毒（Ad-GFP）处理者相比肝脏中ERS水平明显降低。采用正常血糖高胰岛素钳夹试验发现肝脏中ORP150过度表达可降低胰岛素

8、抵抗，并可改善C57BL/KsJ-db/db鼠的葡萄糖耐量。此外，Ad-ORP处理鼠较Ad-GFP者IRS-1的酪氨酸磷酸化及Akt丝氨酸磷酸化明显增加。这些结果表明ORP150过度表达可降低肝脏中ERS水平，增强胰岛素信号，改善胰岛素抵抗和糖耐量。locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocused