smad蛋白家族在放射诱导颌骨纤维萎缩机制中的作用及研究进展

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1、虫堡!瞳医疸查(电王遂)2Q!生!Q旦簋!鲞簋2Q翅chinlinicians(垦lectmnicEdition)，October15。2013．Vo1．7。N0．20·综述·Smad蛋白家族在放射诱导颌骨纤维萎缩机制中的作用及研究进展付水霆何悦Smad蛋白家族在信号通路的信号转导中具有重要的作用。TGF．家族的其他受体和配体的复合物激活并发生磷酸化(图作为生长转化因子(transforminggrowthfactorp，TGF．p)受体1)。唯一被证明的作用底物，在信号通路中从细胞表面受体传导至MH1和MH2结构域之间的连接区域在Smad蛋白的表达细胞核的过程起到关键性作用，且不同的Sm

2、ad介导不同的调控中也具有重要作用。因为连接区段内包含了一种PY功能TGF．p家族成员的信号转导。TGFD超家族是多效性因子，在域，它能够特异性的与泛素酶结合并且是多种激酶的磷酸化结胚胎发育和组织调控中起重要作用[1]。TGF6超家族信号分子合位点。经过膜受体的介导将信号传入细胞内，其下游的调控蛋白二、Smad蛋白在细胞质中活化及调节Smads在细胞内通过不同的方式调节各种基因的表达。然而R．Smad蛋白c．末端磷酸化与去磷酸化平衡发生在内涵体过度表达的TGF．131／Smad与一些疾病相联系如纤维化疾病和恶中，去磷酸化是由内涵体中的MTMR4磷酸酶完成的，R-Smad性肿瘤等。近来研究表

3、明，TGF一~I／Smad信号通路参与了颌骨蛋白的C末端磷酸化后可以特异性的与Smad4结合【】0／。受到的放射性纤维化的过程。放疗后TGF—Bl表达增高，促进骨髓细胞核外的TGF．13刺激后，细胞内磷酸化的TGF．BI型受体与问充质干细胞分化为成纤维细胞，进而增殖分化为肌成纤维细II型受体形成异聚合物，促进了Smad2／Smad2／Smad4三聚复合胞，ECM沉淀和堆积重塑导致了颌骨的纤维萎缩过程。然而物的形成【”]。TGF．B相关亚族的R-Smad能够在连接区域被Smad蛋白可能在此过程中起到了关键的信号转导作用。本文将Erkl／2MAP激酶磷酸化以预防R-Smad在细胞核内的过度沉积

4、【l2】在Smad蛋白家族及其在放射线诱导的颌骨纤维萎缩机制机制(图2)。中参与的作用作一综述。三、Smad蛋白核质穿梭一、Smad蛋白家族成员及其功能结构域受到TGF131刺激后而形成的Smad蛋白低聚复合物穿梭于Smads家族成员有8种不同的Smad蛋白，包括两个TGF．13细胞质与细胞核之间，并受到严格的控制。R．Smad蛋白中的相关R-Smad亚族(Smad2、Smad3)，3个骨相关蛋白的R-SmadSmad2和Smad3在穿梭过程中也有较明显的不同。Smad3的亚族(Smad1、5和8)，1个CO—Smad蛋白亚族(Smad4)和MH1结构域中具有核定位序列(NLs)，磷酸化后

5、的Smad3I-Smad(Smad7、7)[31。Smads蛋白家族具有很好的稳定性和可以通过核膜孔上的importin．B1结构进入核内，此过程依赖保守性，几乎所有脊椎动物都具有8个成员[4]。ATP酶的活性。相反，Smad2的MHI结构域中因有插入序列R-Smad和Co．Smad有一个共同的保守的MH1(Mad而导致不能以此方式进入，而是通过MH2结构上的抗原表位与homology1)和MH2结构域被一个连接区连接，而I-Smad仅FG'repeat．containingnucleoporins(CAN／Nup214)结构相互作用有MH2结构域却无明显的MH1结构【5】。连接MH1和M

6、H2进入核内【"4]。TGF．B的刺激也同时促进了Smad4在核内的沉结构域是一段富有脯氨酸的区域，称为Linker区，简称L区。积。Smad7的N．末端有一个特定的NLS结构，在未受到刺激除Smad2结构域上有一端插入序列使MH1不能DNA结合外，的细胞中Smad7位于细胞核内，当受到TGF．13的刺激后与泛素R．Smad与Co．Smad可以通过其MH1结构域上的B一发卡结构与酶Smurfl和Smurf2结构一起与exprotin1／CRM1相互作用DNA的特异序列相结合。Smad3、4能够特异性的结合到CAGA移出细胞核【15J(图3)。功能片段上，但是亲和力较低[。I-Smad的N．

7、末端较R-Smad四、Smad蛋白信号的调控方式和Co．Smad的MH1结构域有很大区别，有可能决定了其信号Smad2、3，Smad4进入细胞核后主要通过以下4种方式调转导的特异性【8】。R-Smad的MH2结构域负责与I型受体相互节转录(图3)。作用，此外R．Smad的终极末端C．末端有一段特有能够被激活1．Smad蛋白对成熟的microRNA的调控：有研究证明，的ISXS功能片段。典型的TGF一13I型受体(也称作A